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A proteína celular pode ser um alvo novo potencial para tratar a osteoporose

Uma proteína celular cuja a função normal pareça suprimir a formação do osso pode ser um alvo novo potencial para tratar a osteoporose, sugere um estudo colaborador conduzido pela medicina de Weill Cornell e por investigador NewYork-Presbiterianos.

No estudo, publicado o 29 de julho em comunicações da natureza, os investigador descobriram que os ratos que faltam a proteína celular SLITRK5, encontrada na superfície de pilhas deformação do osteoblast, construíram mais tecido do osso do que seus parentes de SLITRK5-expressing. As experiências do laboratório dos ratos confirmaram que a diferença é principalmente devido à ausência da proteína celular.

Esta proteína da superfície da pilha é um regulador negativo novo da formação do osso. Aqueles são realmente os genes os mais valiosos para que nós descubram, porque quando nós os inibimos com um anticorpo ou por outros métodos, poderiam aumentar a formação do osso e ser alvos terapêuticos potenciais para a osteoporose e desordens relacionadas.”

Dr. Matthew Greenblatt, autor superior, professor adjunto da patologia e medicina do laboratório na medicina de Weill Cornell e patologista no centro médico de NewYork-Presbyterian/Weill Cornell

A osteoporose, uma condição sistemática em que os ossos são fracturas inclinadas devido à insuficiente densidade, é a doença a mais comum do osso, afligindo aproximadamente 10 milhões de pessoas nos Estados Unidos apenas. A doença é especialmente comum nas mulheres, com quase 20 por cento das mulheres sobre a idade 50 que está com a osteoporose, e sobre a metade que exibe a condição do precursor da baixa massa do osso.

Os tratamentos disponíveis da osteoporose têm limitações importantes a sua capacidade para inverter a perda do osso. “Clìnica, nós temos muito poucas maneiras de construir o osso, e todas aquelas maneiras são associadas com os inconvenientes potenciais, assim tendo os caminhos adicionais que nós podemos visar para construir o osso novo abriríamos modelos novos do tratamento para não somente a osteoporose, mas outras desordens da fragilidade esqueletal,” o Dr. Greenblatt disse.

O laboratório do Dr. Greenblatt tem procurado por muito tempo endereçar essa necessidade. Na nova obra, e seus colegas começaram procurando as proteínas novas que são especialmente activas em pilhas do osteoblast.

Uma experiência da selecção revelou uma lista longa de genes expressados nos osteoblasts mas nos não outros tipos da pilha. O Dr. Greenblatt e seus colegas filtrou então a lista para destacar os produtos do gene previstos para ser segregado ou indicado na superfície da pilha, que seria as proteínas as mais fáceis a visar com drogas do anticorpo. “O que saltadas à parte superior da lista era um gene que não tivesse quase nenhum estudo precedente nela, chamado SLITRK5,” o Dr. Greenblatt disse. Serendipitously, um de poucos pesquisadores para ter publicado todo o trabalho em SLITRK5 era Dr. Francis Lee, cadeira do departamento do psiquiatria na medicina e no psiquiatra-em-chefe de Weill Cornell no centro médico de NewYork-Presbyterian/Weill Cornell e na divisão NewYork-Presbiteriano de Westchester, cujo o laboratório era através do salão do Dr. Greenblatt.

“Era um surpreendente encontrando que SLITRK5 estêve envolvido na formação de regulamento do osso,” disse o Dr. Lee. “Contudo, próprio trabalho do meu laboratório neste gene foi iniciado por uma discussão que serendipitous precedente eu tive no corredor com Dr. Shahin Rafii, director do instituto da célula estaminal de Ansary na medicina de Weill Cornell, cujo o laboratório identificou inicialmente SLITRK5 em células estaminais hematopoietic. Essa discussão conduziu a nosso trabalho colaborador neste gene ao longo dos anos.”

Os cientistas nos laboratórios do Lee e do Greenblatt teamed rapidamente acima e começaram a dissecar as funções osteoblast-específicas de SLITRK5, descobrindo sua função desupressão.  Um trabalho mais adicional revelou que SLITRK5 actua especificamente inibindo a acção de uma proteína bem examinada da sinalização chamada ouriço. Os esforços precedentes para promover a formação do osso impulsionando a actividade do ouriço falharam, embora.

A “parte da razão para a falta de progresso em aproveitar o caminho do ouriço é que o ouriço faz tão muitas coisas importantes que aumentando a actividade do ouriço estêve visto como perigoso,” Dr. Greenblatt disse.

SLITRK5 parece ser muito mais específico. Embora suprimir do gene dos ratos aumenta suas taxas de formação do osso, não causa nenhuns defeitos esqueletais evidentes. “Constroem mais osso, mas a forma de seus ossos é normal, e a revelação do esqueleto é, de modo que seja toda a tranquilidade,” Dr. normal Greenblatt disse. A falta de efeitos secundários principais sugere que as drogas que visam SLITRK5 não sejam prováveis causar problemas, pelo menos no crescimento esqueletal.

Junto com o Dr. Lee e colaboradores da universidade de Xiamen, a universidade da Faculdade de Medicina de Massachusetts, as ciências biológicas de LegoChem, o hospital para a cirurgia especial, e o Discovery Institute Tri Institucional da terapêutica, equipe do Dr. Greenblatt estão tentando agora transformar os resultados em uma terapia da osteoporose.

Contudo, os investigador olharão para outras edições como trabalham para traduzir os resultados novos ao uso clínico. Certamente, interesse inicial do Dr. Lee em SLITRK5 provindo de seu papel aparente em desordens psiquiátricas, tais como a desordem obsessionante (OCD).

“Há uns fenótipos comportáveis em ratos de SLITRK5-lacking,” o Dr. Greenblatt disse. Quando as drogas anticorpo-baseadas não entrarem tipicamente no cérebro, aproveitando os benefícios de visar SLITRK5 para construir o osso novo quando se assegurar de que os efeitos secundários indesejados não estejam encontrados será um foco de esforços em curso para traduzir esta descoberta em medicinas novas.

Source:
Journal reference:

Sun, J., et al. (2021) SLITRK5 is a negative regulator of hedgehog signaling in osteoblasts. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-24819-w.