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L'étude indique exactement une approche entièrement neuve pour la demande de règlement de l'atrésie biliaire

L'atrésie biliaire est la plus grande cause de la fibrose de foie de phase terminale chez les enfants et les enfants de raison principale ont besoin des greffes de foie. En dépit de beaucoup d'années de recherche mondiale, les scientifiques n'ont pas encore trouvé une voie d'éviter la condition.

Maintenant, une étude aboutie par des experts en matière de foie aux enfants de Cincinnati indique les petits groupes neufs au sujet de la maladie qui indiquent une approche entièrement neuve pour la demande de règlement. Les découvertes, en ligne publié le 15 août 2021, dans la hépatologie de tourillon, ont été rendues possibles parce que l'équipe a réussi à élever les organoids biliaires fonctionnels du tissu malade.

« Nous avons développé ces organoids sans n'importe quelle manipulation génétique des cellules, avec des cellules s'élevant des biopsies de foie, » dites Pranav Shivakumar, PhD, et Jorge Bezerra, DM, de la Division de la gastroentérologie, de la hépatologie et de la nutrition aux enfants de Cincinnati et aux auteurs supérieurs de l'étude. « C'est important parce que nous pouvions étudier le tissu humain de fonctionnement des jeunes enfants, plutôt que comptant sur les échantillons de cellules ou les modèles fixes de souris qui n'imitent pas entièrement la maladie humaine. »

Observer un procédé de la maladie dans une assiette

En comparant les organoids malades à d'autres développés des échantillons sains de foie, les chercheurs ont trouvé plusieurs anomalies de structure se produire dans les cellules qui forment les tubes minuscules qui acheminent des acides biliaires à partir du foie ; un aspect critique du procédé de digestion.

Sphères biliaires saines de forme d'organoids des cellules fortement liées qui assument une forme tout comme des bonbons au maïs. Cette forme aide les cellules à s'installer pour développer les surfaces intérieures et extérieures avec des fonctionnements distincts. L'extrémité supérieure des cellules se dirigent vers l'intérieur, avec chaque cellule étendant un cil cheveu cheveu dans le centre de la sphère. Les bas de gamme plus larges des cellules forment une couche extérieure protectrice.

Cependant, les cellules dans les organoids malades formés ont désorganisé des garnitures. Quelques cellules ont été renversées de sorte que leurs cils se soient dirigés à l'extérieur. En attendant, au lieu des obligations étanches serrées entre les cellules, la garniture a montré des lacunes irrégulières entre les cellules qui ont permis aux matériaux externes d'obtenir à l'intérieur.

La garniture de ces cellules épithéliales forment la voie biliaire principale qui permet le flux normal de la bile du foie à l'intestin et empêchent les parois de conduit biliaire d'être nui par les acides biliaires qu'elles transportent. Si la garniture n'est pas serrée, elle permet à des acides biliaires et à d'autres substrats de couler dans la paroi de conduit qui irrite les cellules et mène à l'inflammation qui détruit le système biliaire. Quand ceci se produit, le foie développe la fibrose et peut progresser à l'insuffisante hépatique chez les enfants. »

Jorge Bezerra, DM, Division de gastroentérologie, hépatologie et nutrition aux enfants de Cincinnati

Les conduits défectueux de délivrance semble possible

Montrer le problème de perméabilité était une découverte en soi, rendu possible seulement en étudiant les organoids de fonctionnement. Chez l'homme, cette panne commencerait tôt à l'étude la croissance foetale, bien avant que tous les prélèvements de tissu pourraient être rassemblés pour trouver la formation faible de conduit.

Étudiant les organoids, les chercheurs ont trouvé des différences de signalisation de cellules entre les organoids malades et sains qui peuvent être la cause d'anormal dans la formation organoid biliaire. Ces signes ont été liés à l'accroissement factor-2 de fibroblaste (FGF2) et au facteur de croissance épidermique (EGF).

« Quand nous avons remis en service ces voies, nous avons vu que beaucoup plus des cellules dans les organoids malades se sont développées correctement. Les organoids traités n'étaient pas parfaits, mais ils étaient beaucoup plus près de la normale, qui propose qu'elles pourraient pouvoir supporter la fonction hépatique adéquate, » Shivakumar dit.

Une fois traités avec l'EGF et le FGF2, les organoids biliaires d'atrésie montrés ont amélioré la polarité, ont diminué la perméabilité et ont exprimé des biomarqueurs indiquant le fonctionnement presque normal, les états d'étude.

L'équipe de recherche qui a réalisé cette réussite inclut le premier Surya Amarachintha auteur, PhD, et auteur Pranavkumar Co-correspondant Shivakumar, MPharm, PhD, les deux des enfants de Cincinnati. L'équipe a également collaboré avec des collègues au premier hôpital affilié et le tiers a affilié l'hôpital de l'université de Sun Yat-sen, Guangzhou, Chine.

Prochaines opérations

Plusieurs plus d'opérations sont nécessaires pour déménager cette découverte d'assiette de laboratoire à la demande de règlement, Bezerra dit.

  • Les chercheurs ont commencé le travail pour confirmer que les enfants avec l'atrésie biliaire montrent également des voies vers le bas-réglées de FGF2 et d'EGF.
  • L'équipe doit également déterminer s'il y a des médicaments existants qui activent FGF2 et EGF, particulièrement dans les conduits biliaires, qui également seraient sûrs pour des mineurs. Sinon, peut-être un médicament neuf a pu être développé.
  • Éventuel, n'importe quelle demande de règlement potentielle exigerait d'un test clinique de déterminer si la demande de règlement change des résultats, tels que supprimer spectaculaire la fibrose graduelle avec l'objectif pour éviter une greffe de foie.
Source:
Journal reference:

Amarachintha, S.P., et al. (2021) Biliary organoids uncover delayed epithelial development and barrier function in biliary atresia. Hepatology. doi.org/10.1002/hep.32107.