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O estudo localiza uma aproximação inteiramente nova para o tratamento da atresia biliar

A atresia biliar é a causa a maior da fibrose do fígado da fase final nas crianças e nas transplantações do fígado da necessidade das crianças da razão principal. Apesar de muitos anos de pesquisa mundial, os cientistas não encontraram ainda uma maneira de impedir a circunstância.

Agora, um estudo conduzido por peritos do fígado em crianças de Cincinnati revela os detalhes novos sobre a doença que apontam a uma aproximação inteiramente nova para o tratamento. As descobertas, publicadas 15 de agosto de 2021 em linha, na hepatologia do jornal, foram tornadas possíveis porque a equipe sucedeu em crescer organoids biliares funcionais de tecido doente.

“Nós desenvolvemos estes organoids sem nenhuma manipulação genética das pilhas, com as pilhas que crescem das biópsias do fígado,” diga Pranav Shivakumar, PhD, e Jorge Bezerra, DM, da divisão da gastroenterologia, da hepatologia e da nutrição em crianças de Cincinnati e em autores superiores do estudo. “Isto é importante porque nós podíamos estudar o tecido humano de funcionamento das jovens crianças, um pouco do que confiando nas amostras da pilha ou nos modelos fixos do rato que não imitam inteiramente a doença humana.”

Observando um processo da doença em um prato

Comparando organoids doentes a outro crescidos das amostras saudáveis do fígado, os pesquisadores detectaram diversos defeitos estruturais ocorrer nas pilhas que formam as câmaras de ar minúsculas que levam ácidos de bilis longe do fígado; um aspecto crítico do processo da digestão.

Esferas biliares saudáveis do formulário dos organoids das pilhas firmemente limitadas que supor uma forma bem como o milho de doces. Esta forma ajuda as pilhas a orientar-se para desenvolver superfícies internas e exteriores com funções distintas. A extremidade superior das pilhas aponta para dentro, com cada pilha que estende a cabelo-como a pestana no centro da esfera. As extremidades inferiores mais largas das pilhas formam uma camada exterior protectora.

Contudo, as pilhas nos organoids doentes formados desorganizaram forros. Algumas pilhas foram lançadas de modo que sua parte externa aguçado das pestanas. Entrementes, em vez da escape-prova apertada liga-se entre as pilhas, o forro mostrado diferenças erráticas entre as pilhas que permitiram que os materiais externos obtivessem para dentro.

O forro destas pilhas epiteliais forma o colagogo que permite o fluxo normal da bilis do fígado ao intestino e impede que as paredes do canal biliar estejam prejudicadas pelos ácidos que de bilis transportam. Se o forro não está apertado, permite que os ácidos de bilis e outras carcaças escapem na parede do canal que irrita as pilhas e as conduz à inflamação que destrói o sistema biliar. Quando isto acontece, o fígado desenvolve a fibrose e pode progredir à falha de fígado nas crianças.”

Jorge Bezerra, DM, divisão da gastroenterologia, hepatologia e nutrição em crianças de Cincinnati

Os canais defeituosos do salvamento parecem possíveis

Mostrar o problema da permeabilidade era uma descoberta em si mesmo, tornado possível somente com do estudo de organoids de funcionamento. Nos seres humanos, este mau funcionamento começou cedo na revelação fetal, bem antes que todas as amostras de tecido poderiam ser recolhidas para detectar a formação deficiente do canal.

Estudando os organoids, os pesquisadores detectaram diferenças da sinalização da pilha entre os organoids doentes e saudáveis que podem ser a causa de anormal na formação organoid biliar. Estes sinais foram relacionados ao crescimento factor-2 do fibroblasto (FGF2) e ao factor de crescimento epidérmico (EGF).

“Quando nós reactivated estes caminhos, nós vimos que muito mais das pilhas em organoids doentes se tornaram correctamente. Os organoids tratados não eram perfeitos, mas eram muito mais perto do normal, que sugere que possa poder apoiar a função de fígado adequada,” Shivakumar diz.

Quando tratados com o EGF e o FGF2, os organoids biliares da atresia mostrados melhoraram a polaridade, diminuíram a permeabilidade e expressaram os biomarkers que indicam a função quase normal, os relatórios do estudo.

A equipa de investigação que conseguiu este sucesso inclui primeiro Surya Amarachintha autor, PhD, e autor Pranavkumar co-correspondente Shivakumar, MPharm, PhD, ambos das crianças de Cincinnati. A equipe igualmente colaborou com os colegas no primeiro hospital afiliado e no terceiro hospital afiliado da universidade de Sun Yat-sen, Guangzhou, China.

Passos seguintes

Diversas mais etapas são necessários mover esta descoberta do prato do laboratório para o tratamento, Bezerra diz.

  • Os pesquisadores começaram o trabalho a confirmar que as crianças com atresia biliar igualmente mostram caminhos para baixo-regulados de FGF2 e de EGF.
  • A equipe igualmente precisa de determinar se há as drogas existentes que activam FGF2 e EGF, especificamente nos canais biliares, que igualmente seriam seguros para infantes. Se não, talvez uma droga nova podia ser desenvolvida.
  • Finalmente, todo o tratamento potencial exigiria um ensaio clínico determinar se o tratamento muda resultados, tais como dramàtica a supressão da fibrose progressiva com o objetivo para evitar uma transplantação do fígado.
Source:
Journal reference:

Amarachintha, S.P., et al. (2021) Biliary organoids uncover delayed epithelial development and barrier function in biliary atresia. Hepatology. doi.org/10.1002/hep.32107.