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La scoperta dell'innovazione ha potuto aprire la strada affinchè i nuovi antidolorifici dell'non opioide tratti il dolore neuropatico

I ricercatori di Monash University hanno fatto una scoperta dell'innovazione che potrebbe aprire la strada per lo sviluppo degli antidolorifici novelli dell'non opioide (analgesici) a sicuro e efficacemente trattare il dolore neuropatico.

La ricerca è stata pubblicata oggi nella natura prestigiosa del giornale.

Il dolore neuropatico è un tipo di dolore cronico che può accadere se il vostro sistema nervoso è danneggiato o non lavorando correttamente e può essere causato dalla lesione, dall'infezione virale o dal trattamento del cancro, o è un sintomo o una complicazione dei termini quali la sclerosi a placche ed il diabete.

Il nuovo studio, piombo dai ricercatori di fama mondiale della droga dall'istituto di Monash delle scienze farmaceutiche (MIPS) e del Discovery Institute della biomedicina di Monash (BDI), ha dimostrato un nuovo modo di ottimizzazione la proteina di ricevitore dell'adenosina A1, che lungamente è stata riconosciuta come un obiettivo terapeutico di promessa affinchè gli antidolorifici dell'non opioide trattasse il dolore neuropatico ma per cui lo sviluppo degli antidolorifici aveva venuto a mancare dovuto una mancanza di selettività sufficiente dell'su obiettivo come pure degli effetti contrari del undesirable.

Nello studio, i ricercatori di Monash hanno usato l'elettrofisiologia ed i modelli preclinici di dolore per dimostrare che una classe particolare di molecola, chiamata “un modulatore allosteric positivo„ (PAM), può fornire l'ottimizzazione molto più selettiva del ricevitore A1 legando ad una regione differente della proteina che tradizionale, precedentemente esaminatrice, attivatori.

Un'altra innovazione nello studio è stata facilitata dall'applicazione di microscopia elettronica di cryo (cryoEM) per risolvere la struttura ad alta definizione del ricevitore A1 limitato agli entrambi il suo attivatore naturale, adenosina e un PAM dell'analgesico, così fornendo la prima istantanea livellata atomica di dove queste droghe legano.

Il dolore cronico rimane un carico globale diffuso di salubrità, con mancanza di opzioni terapeutiche correnti che piombo ad una sovra-fiducia sugli antidolorifici dell'opioide, che forniscono il sollievo limitato in pazienti dolore (particolarmente neuropatico) cronico, mentre esibiscono gli effetti contrari severi, quali la depressione respiratoria e la dipendenza.

La nuova scoperta di Monash offre l'occasione dei ricercatori sviluppare le droghe dell'non opioide che mancano di tali effetti secondari.

l'autore Co-corrispondente dello studio e del decano della facoltà della farmacia e le scienze farmaceutiche (domestiche ai MIPS), il professor Arthur Christopoulos hanno detto: “Il mondo è nella pinsa di una crisi globale dell'opioide e c'è un bisogno urgente per le droghe dell'non opioide che sono sia sicure che efficaci.„

Professore associato Wendy Imlach, che è la testa del laboratorio dei meccanismi di dolore a BDI e di un autore co-corrispondente del lavoro, indicato: “Questo studio ci ha aiutati a capire meglio i meccanismi che sostengono gli atti allosteric della droga. Una delle cose che emozionanti abbiamo trovato è che non solo erano il PAMs capace di fare diminuire il dolore neuropatico con gli effetti indesiderati minimi, ma realmente aumentano il loro livello di efficacia come i segnali di dolore nel midollo spinale si rafforzano - così evidenziando il potenziale per le medicine allosteric che sono unicamente sensibili al contesto di malattia„.

Questo studio pluridisciplinare ora fornisce un launchpad apprezzato per la fase seguente nella nostra conduttura di scoperta della droga, che farà leva alle le comprensioni basate a struttura per la progettazione delle droghe allosteric dell'non opioide novello per trattare con successo il dolore cronico.„

Il professor Arthur Christopoulos, decano della facoltà della farmacia e delle scienze farmaceutiche, Monash University

Questo lavoro è stato realizzato in collaborazione con i ricercatori dalle università di Sydney, Kansas e Tokyo, università di Upsala ed il centro dell'ARCO per microscopia dell'cryo-Elettrone delle proteine della membrana. È stato supportato dal Consiglio nazionale di ricerca medica e di salubrità dell'Australia, dal consiglio della ricerca australiano, dalle fondamenta australiane del cuore, dall'associazione americana del cuore e dagli istituti della sanità nazionali e dal consiglio della ricerca svedese.

Source:
Journal reference:

Draper-Joyce, C.J., et al. (2021) Positive allosteric mechanisms of adenosine A1 receptor-mediated analgesia. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03897-2.