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El descubrimiento de la ruptura podía pavimentar la manera para que los nuevos calmantes del no-opiáceo traten dolor neuropático

Los investigadores de la universidad de Monash han hecho un descubrimiento de la ruptura que podría pavimentar la manera para el revelado de los calmantes nuevos del no-opiáceo (analgesias) tratar a con seguridad y de manera efectiva dolor neuropático.

La investigación fue publicada hoy en la naturaleza prestigiosa del gorrón.

El dolor neuropático es un tipo de dolor crónico que puede ocurrir si se daña su sistema nervioso o no trabajando correctamente, y se puede causar por daño, la infección del virus o el tratamiento contra el cáncer, o sea un síntoma o una complicación de condiciones tales como esclerosis múltiple y diabetes.

El nuevo estudio, llevado por los investigadores mundo-renombrados de la droga del instituto de Monash de las ciencias farmacéuticas (MIPS) y del Discovery Institute de la biomedecina de Monash (BDI), ha demostrado una nueva manera de apuntar la proteína de receptor de la adenosina A1, que se ha reconocido de largo como un objetivo terapéutico prometedor para que los calmantes del no-opiáceo traten dolor neuropático pero para cuál había fallado el revelado de calmantes debido a una falta de suficiente selectividad en el blanco, así como efectos nocivos del undesirable.

En el estudio, los investigadores de Monash utilizaron la electrofisiología y modelos preclínicos del dolor para demostrar que una clase determinada de la molécula, llamada un “modulador alostérico positivo” (PAM), puede ofrecer un alcance mucho más selectivo del receptor A1 atando a una diversa región de la proteína que tradicional, investigada previamente, los activadores.

Otra ruptura en el estudio fue facilitada por el uso de la microscopia electrónica del cryo (cryoEM) para resolver la estructura de alta resolución del receptor A1 limitado a ambos su activador natural, adenosina, y un PAM de la analgesia, así ofreciendo la primera foto nivelada atómica de donde estas drogas atan.

El dolor crónico sigue siendo una carga global dispersa de la salud, con la falta de opciones terapéuticas actuales que llevan a una sobre-confianza en los calmantes del opiáceo, que proveen de relevo limitado en pacientes dolor (determinado neuropático) crónico, mientras que exhiben efectos nocivos severos, tales como depresión respiratoria y apego.

El nuevo descubrimiento de Monash ofrece la oportunidad para que los investigadores desarrollen las drogas del no-opiáceo que faltan tales efectos secundarios.

el autor Co-correspondiente del estudio y del decano de la facultad de farmacia y las ciencias farmacéuticas (caseras a las MIPS), profesor Arturo Christopoulos dijeron: “El mundo está en la mordaza de una crisis global del opiáceo y hay una necesidad urgente de las drogas del no-opiáceo que son seguras y de manera efectiva.”

Profesor adjunto Wendy Imlach, que es la culata de cilindro del laboratorio de los mecanismos del dolor en BDI y de un autor co-correspondiente del trabajo, declarado: “Este estudio nos ha ayudado a entender mejor los mecanismos que apuntalaban acciones alostéricas de la droga. Una de las cosas emocionantes que encontramos es que no sólo eran el PAMs capaz de disminuir dolor neuropático con efectos indeseados mínimos, pero aumentan real su nivel de eficacia como las señales del dolor en la médula espinal consiguen más fuertes - así destacando el potencial para el remedio alostérico que es únicamente sensible al contexto de la enfermedad”.

Este estudio multidisciplinario ahora ofrece un launchpad valioso para el escenario siguiente en nuestra tubería del descubrimiento de la droga, que leverage los discernimientos estructura-basados para el diseño de las drogas alostéricas del no-opiáceo nuevo para tratar con éxito dolor crónico.”

Profesor Arturo Christopoulos, decano de la facultad de farmacia y de ciencias farmacéuticas, universidad de Monash

Este trabajo fue realizado en colaboración con investigadores de las universidades de Sydney, Kansas y Tokio, universidad de Uppsala, y el centro del ARCO para la microscopia del cryo-Electrón de las proteínas de la membrana. Fue soportado por la salud nacional y el Consejo de Investigación médico de Australia, el Consejo de Investigación australiano, el asiento australiano del corazón, la asociación americana del corazón y los institutos de la salud nacionales, y el Consejo de Investigación sueco.

Source:
Journal reference:

Draper-Joyce, C.J., et al. (2021) Positive allosteric mechanisms of adenosine A1 receptor-mediated analgesia. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03897-2.