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Mécanisme SARS-CoV-2 neuf d'élimination de gène d'hôte

Le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère a déclenché la pandémie actuelle de la maladie 2019 de coronavirus (COVID-19) qui a porté la durée à un arrêt de meulage dans une grande partie du monde habité pour les la plupart de 2020. Pendant que cette pandémie continue à entraîner des milliers d'infections neuves et de morts mondiales chaque jour, les chercheurs recherchent sincèrement à comprendre comment les travaux SARS-CoV-2 infecter des cellules hôte et pour inactiver les défenses d'hôte.

Étude : SARS-CoV-2 exprime le petit ARN Comme MicroRNA capable réprimer sélecteur des gènes d'hôte. Crédit d'image : conjonctivites aiguës contagieuses/Shutterstock.com

Une étude neuve publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage constate que l'acide ribonucléique viral de non-codage (ARN) a aboubé vmiR-5p, dérivé du gène viral le cadre de lecture qu'ouvert 7a (ORF7a) semble réduire la transcription d'hôte, qui pourrait contribuer à la pathogénicité de SARS-CoV-2. Si oui, ceci a pu fournir un objectif thérapeutique neuf contre SARS-CoV-2.

Mouvement propre

SARS-CoV-2 est un grand virus ARN qui entraîne l'infection humaine et animale. Bien que SARS-CoV-2 généralement soit associé à ses manifestations respiratoires, dans des cas sévères et critiques, il induit l'inflammation primordialement qui a comme conséquence le dysfonctionnement et même la mort de multi-organe.

L'étude actuelle concerne les microRNAs (miRNA), qui sont environ 22 nucléotides de longueur. Ces miRNA comportent les molécules d'ARN de non-codage (ARNnc) qui modulent l'expression du gène à l'étape goujon-transcriptionnelle. Cette action est assistée par inhibition partielle ou délabrement d'ARNm.

La formation du miRNA

Tandis que l'ARN messager (ARNm) est synthétisé dans le cytoplasme, la polymérase ARN II d'enzymes cause les molécules primaires de miRNA d'être transcrites, qui ont une tendance caractéristique de former les épingles à cheveux intenses. L'endonucléase Drosha identifie de telles séquences d'épingle à cheveux et les fend, menant à la production des précurseurs de miRNA qui sont environ 70 nucléotides de longueur.

Ces molécules de précurseur sont alors trafiquées dans le cytoplasme où elles sont fendues par une autre enzyme connue sous le nom de Dicer, qui aide à la formation du miRNA duplex qui sont 22 nucléotides de longueur. Ceux-ci deviennent la cargaison des protéines d'Argonaute (Ago) d'hôte.

En ce point, la boucle de passager est retirée. Il y a des protéines grippez pour viser les séquences qui sont en partie complémentaires au miRNA. Ces séquences sont en grande partie en séquence non-traduite de 3 ′ (RNT) d'ARNm. Ce grippement entraîne l'inhibition de la traduction de ces ARNm ou de leur délabrement.

Quand l'objectif ARNm et les séquences obligatoires de miRNA sont presque totalement complémentaires, la protéine Ago2 fend l'ARNm. Ce clivage est une action qui est plus caractéristique de petites molécules d'ARN de intervention (siRNAs).

Ces deux fonctionnements font partie de la voie d'interférence ARN (RNAi). Cependant, le clivage d'ARN d'Ago2-mediated se produit à un numéro de copie inférieur et amortit le gène cible plus puissant que le mode normal de miRNA de l'action.

Il est intéressant que le numéro et les types de miRNA diffèrent par la cellule hôte et le stade de développement. En outre, chaque miRNA est capable de réduire le niveau de l'expression d'une gamme des transcriptions. Les résultats sont un ajustement précis de l'expression du gène de presque tous les ARNm selon les exigences de chaque type de cellule à son étape particulière.

Virus et miRNA

La présence du miRNA anormal est type une borne de la maladie. Très souvent, c'est le cas avec un viral infection, car les virus assurent ce mécanisme pour réduire le niveau du miRNA d'hôte ou pour produire leur propre miRNA.

Les virus du herpès, par exemple, transcrit certaines séquences qui mènent au délabrement sélecteur d'un certain miRNA d'hôte par un procédé connu sous le nom de dégradation objectif-dirigée de miRNA (TDMD). Le poxvirus poly (A) la polymérase entraîne la polyadénilation considérable de miRNA qui mène éventuel au délabrement de miRNA.

Les virus peuvent également employer des voies non conventionnelles de non-RNAi pour éviter le besoin de Drosha, plutôt que synthétisant leur propre miRNA dans le cytoplasme. Coronaviruses tel que SARS-CoV-2 peut être de cet aimable, produisant petit RNAs viral (svRNAs) en tant qu'élément de leur activité produisant des maladies, y compris les boucles comme miRNA qui déclenchent l'inflammation et tapent la signalisation de l'interféron d'I (IFN).

SARS-CoV-2 et vmiR-5p

L'étude actuelle indique la découverte d'un miRNA viral vmiR-5p appelé, qui est un ncRNA viral comme miRNA qui est exprimé par SARS-CoV-2.

SARS-CoV-2 ne semble pas affecter le miRNA d'hôte jusqu'à un degré appréciable, comme montré par le nombre minuscule de séquences de petit ARN obtenues à partir des cellules hôte infectées. Une observation potentiellement précieuse est celle après l'infection SARS-CoV-2, l'abondance de miRNA a été augmentée, alors que deux autres petites classes de ncRNA étaient réduites.

En d'autres termes, l'interruption viral-induite des transcriptions d'hôte n'affecte pas la production de miRNA d'hôte, peut-être parce que ce dernier sont protégés dans les exosomes de diffusion. Ceci indique le potentiel pour l'usage de petit RNAs pour traiter COVID-19.

Parmi le miRNA viral, environ 5% étaient 20 séquences de nucléotides liées à l'ORF7a, qui est un gène viral qui code une des protéines annexes virales et est impliqué dans l'immunité innée. La protéine est vraisemblablement un antagoniste de la réaction du type I IFN.

Des omissions d'ORF7a sont associées à l'évasion immunisée innée diminuée. Cependant, ces omissions affectent principalement l'extrémité de C-terminal de la protéine, tout en laissant l'extrémité de N-terminal, qui contient vmiR-5p, intacte.

Ce ncRNA fait partie d'une épingle à cheveux intense qui est hautement économisée dans les coronaviruses. La présence de cette épingle à cheveux le recense comme miRNA puisque la formation d'épingle à cheveux se produit pendant la biogénèse du miRNA.

Cette séquence de vmiR-5p est trouvée dans l'infection SARS-CoV-2 et est franchement liée à la charge virale/à ARN génomique. Deuxièmement, les chercheurs ont constaté que des grippages de vmiR-5p à il y a les protéines et peuvent amortir des transcriptions d'objectif d'hôte. Ainsi, quoique vmiR-5p soit exprimé aux concentrations faibles, son association avec il y a des protéines exploite la complémentarité de séquence qui peut entraîner le clivage significatif de l'objectif ARNm tout en tolérant un nombre restreint de nucléotides mauvais.

A) Le petit ARN viral s'affiche obtenu à partir des trois lignées cellulaires infectées avec le plan SARS-CoV-2 à une crête distincte unique dans le génome viral (des caractéristiques pour MOI 5, 24 hpi sont montrées). Les répliques pour chaque lignée cellulaire ont été recouvertes sur une piste unique (représentée par différentes couleurs) et sont normalisées à 107 totaux s'affiche. MOI - pluralité d'infection. B) Affiche venir (∼20 long d'une NT) du plan SARS-CoV-2 près du début du gène d'ORF7a (des acides aminés codés sont montrés ci-dessus la séquence de nucléotides). Des caractéristiques des cellules Calu-3 sont montrées. C) vmiR-5p forme une épingle à cheveux avec la séquence immédiatement en aval dans le génome viral. Les nucléotides ombragés indiquent les séquences trouvées par les sondes du nord de tache : rose pour 5p et bleu pour 3p. D) vmiR-5p peut être trouvé par le transfert de Northern des extraits des cellules Calu-3 infectées avec SARS-CoV-2 à MOI 0,05. E) Comme mesuré par TaqMan fait sur commande Droite-qPCR, vmiR-5p est présent dans les échantillons nasopharyngaux provenant des personnes de SARS-CoV-2-infected (Commission droite), avec ses niveaux marquant avec la charge virale (a laissé la Commission). RdRp - polymérase ARN ARN-dépendante.

Fonctionnements putatifs

Les scientifiques de l'étude actuelle ne pourraient pas quantitativement analyser l'effet de vmiR-5p sur la transcription d'ARNm dans les cellules infectées dues à l'élimination de grande puissance de la transcription d'hôte. Utilisant vmiR-5p synthétique, ils ont constaté que deux ont prévu que l'hôte d'objectif ARNm downregulated.

Un de ces ARNm downregulated est le facteur Tactique Chasseur 2 (BATF2) de transcription de tirette fondamentale de la leucine 18, qui est impliqué dans la signalisation d'IFN-gamma. Le deuxième ARNm était le protéoglycane de héparane-sulfate 2) HSPG2, qui peut être impliqué dans la surinfection virale.

D'autres fonctionnements possibles du vmiR-5p peuvent comprendre le règlement de l'ARN subgenomic ou antigenomic viral. Les fonctionnements complémentaires de l'épingle à cheveux lui-même restent à élucider.

Bien que ce miRNA soit produit par les machines de la cellule hôte, il se produit par le traitement d'une épingle à cheveux intense produite dans la séquence virale d'ORF7a. Ceci qui traite n'exige ni d'autres protéines virales ni Drosha, mais peut être amélioré par les gènes viraux.

Conclusion

Les « virus développent des voies multiples de supprimer l'expression du gène d'hôte, 20 et les mécanismes superposants multiples évoluent souvent. »

L'étude actuelle indique une stratégie neuve employée par SARS-CoV-2, en plus de sa déstabilisation connue de l'hôte ARNm, de son inhibition de traduction, de l'épissure, et d'exportation. Le silence RNAi-dépendant de cette voie sélecteur héberge des transcriptions, et peut-être même des transcriptions virales, de ce fait réglant l'expression du gène selon les besoins pour la réplication virale optimale.

avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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