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Nuovo meccanismo SARS-CoV-2 di soppressione del gene ospite

Il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo ha avviato la pandemia in corso di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19) che ha portato la vita ad un arresto macinante in gran parte del mondo abitato in per la maggior parte di 2020. Mentre questa pandemia continua a causare migliaia di nuove infezioni e morti universalmente ogni giorno, i ricercatori sinceramente stanno cercando di capire come gli impianti SARS-CoV-2 infettare le cellule ospiti e per inattivare le difese ospite.

Studio: SARS-CoV-2 esprime un piccolo RNA Del tipo di MicroRNA capace di reprimere selettivamente i geni ospite. Credito di immagine: congiuntiviti/Shutterstock.com

Un nuovo studio pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare trova che l'acido ribonucleico di non codifica virale (RNA) ha definito vmiR-5p, derivato dal gene che virale il fotogramma di lettura aperto 7a (ORF7a) sembra diminuire la trascrizione ospite, in grado di contribuire alla patogenicità di SARS-CoV-2. In caso affermativo, questo ha potuto fornire un nuovo obiettivo terapeutico contro SARS-CoV-2.

Sfondo

SARS-CoV-2 è un grande virus a RNA che causa sia l'infezione umana che animale. Sebbene SARS-CoV-2 sia associato generalmente con le sue manifestazioni respiratorie, nei casi severi e critici, induce l'infiammazione in modo schiacciante che provoca la disfunzione e perfino la morte dell'multi-organo.

Lo studio corrente comprende i microRNAs (miRNAs), che sono circa 22 nucleotidi di lunghezza. Questi miRNAs comprendono le molecole del RNA di non codifica (ncRNAs) che modulano l'espressione genica nella fase post-trascrizionale. Questo atto è mediato da inibizione parziale o da disintegrazione del mRNA.

La formazione di miRNAs

Mentre il RNA messaggero (mRNA) sta sintetizzando nel citoplasma, il RNA polimerasi II degli enzimi induce le molecole primarie del miRNA ad essere trascritto, che hanno una tendenza caratteristica a formare le forti forcelle. L'endonucleasi Drosha riconosce tali sequenze della forcella e le fende, piombo alla produzione dei precursori del miRNA che sono circa 70 nucleotidi di lunghezza.

Queste molecole del precursore poi sono trafficate nel citoplasma in cui sono fendute da un altro enzima conosciuto come Dicer, che assiste nella formazione di miRNAs duplex che sono 22 nucleotidi di lunghezza. Questi si trasformano nel carico delle proteine di Argonaute (Ago) ospite.

A questo punto, il filo del passeggero è eliminato. Fa le proteine leghi per mirare alle sequenze che sono parzialmente complementari al miRNA. Queste sequenze sono principalmente nella regione non tradotta di 3 ′ (UTR) di mRNAs. Questa associazione causa l'inibizione di traduzione di questi mRNAs o di loro disintegrazione.

Quando l'obiettivo mRNA e le sequenze obbligatorie del miRNA sono quasi completamente complementari, la proteina Ago2 fende il mRNA. Questa fenditura è un atto che è più caratteristico di piccole molecole d'interferenza del RNA (siRNAs).

Entrambe queste funzioni fa parte della via di interferenza del RNA (RNAi). Tuttavia, la fenditura del RNA di Ago2-mediated si presenta ad un numero di copia più basso e fa tacere il gene dell'obiettivo più potente del modo standard del miRNA di atto.

È interessante che il numero ed i tipi di miRNAs differiscono dalla cellula ospite e dalla fase dello sviluppo. Inoltre, ogni miRNA è capace di diminuzione del livello di espressione di un intervallo delle trascrizioni. Il risultato è una sintonizzazione precisa dell'espressione genica di quasi tutti i mRNAs secondo le esigenze di ogni tipo di cella nella sua fase particolare.

Virus e miRNAs

La presenza di miRNAs anormali è tipicamente un indicatore della malattia. Molto spesso, questo è il caso con un'infezione virale, poichè i virus assumono la direzione di questo meccanismo per diminuire il livello di miRNAs ospite o per produrre i loro propri miRNAs.

I virus di herpes, per esempio, trascrive determinate sequenze che piombo alla disintegrazione selettiva di alcuni miRNAs ospite con un trattamento conosciuto come degradazione obiettivo-diretta del miRNA (TDMD). La poli (A) polimerasi di poxvirus causa l'estesa poliadenilazione del miRNA che infine piombo a disintegrazione del miRNA.

I virus possono anche usare le vie non-RNAi non convenzionali per evitare l'esigenza di Drosha, piuttosto che sintetizzando i loro propri miRNAs nel citoplasma. Coronaviruses quale SARS-CoV-2 può essere di questo gentile, producendo piccolo RNAs virale (svRNAs) come componente della loro attività causa di malattie, compreso i fili del tipo di miRNA che avviano l'infiammazione e digitano la segnalazione dell'interferone di I (IFN).

SARS-CoV-2 e vmiR-5p

Lo studio corrente riferisce la scoperta di un miRNA virale chiamato vmiR-5p, che è un ncRNA virale del tipo di miRNA che è espresso da SARS-CoV-2.

SARS-CoV-2 non sembra pregiudicare i miRNAs ospite in misura apprezzabile, come indicato dal numero minuscolo di piccole sequenze del RNA ottenute dalle cellule ospiti infettate. Un'osservazione potenzialmente apprezzata è quella dopo l'infezione SARS-CoV-2, l'abbondanza del miRNA è stata aumentata, mentre altre due piccole classi del ncRNA sono state diminuite.

Cioè dall'l'arresto indotto da virale delle trascrizioni ospite non pregiudica la produzione del miRNA ospite, forse perché gli ultimi sono protetti all'interno dei exosomes di circolazione. Ciò indica il potenziale per usando piccolo RNAs per trattare COVID-19.

Fra i miRNAs virali, circa 5% erano 20 sequenze di nucleotide relative al ORF7a, che è un gene virale che codifica una delle proteine accessorie virali ed è implicato nell'immunità innata. La proteina è probabilmente un antagonista del tipo risposta di I IFN.

Le eliminazioni di ORF7a sono associate con l'evasione immune innata in diminuzione. Tuttavia, queste eliminazioni principalmente pregiudicano l'estremità del C-terminale della proteina, mentre lasciano l'estremità del N-terminale, che contiene vmiR-5p, intatta.

Questo ncRNA fa parte di forte forcella che altamente è conservata nei coronaviruses. La presenza di questa forcella lo identifica come miRNA poiché la formazione della forcella si presenta durante la biogenesi dei miRNAs.

Questa sequenza di vmiR-5p è trovata nell'infezione SARS-CoV-2 e positivamente è collegata con il caricamento virale/RNA genomica. Secondariamente, i ricercatori hanno trovato che legature di vmiR-5p fa alle proteine e possono fare tacere le trascrizioni dell'obiettivo ospite. Quindi, anche se vmiR-5p è espresso ai bassi livelli, la sua associazione con fa le proteine sfrutta la complementarità di sequenza che può causare la fenditura significativa del mRNA dell'obiettivo mentre tollera un piccolo numero di nucleotidi mal adattati.

A) Il piccolo RNA virale legge verificato dalle tre linee cellulari infettate con la mappa SARS-CoV-2 ad un singolo picco distinto all'interno del genoma virale (dati per il MOI 5, 24 hpi sono indicati). Le repliche per ogni linea cellulare sono state sovrapposte su un singolo cingolo (rappresentato dai colori differenti) e sono normalizzate a 107 totali legge. MOI - molteplicità di infezione. B) Legge la venuta lungo NT) dalla mappa SARS-CoV-2 (∼20 vicino all'inizio del gene di ORF7a (gli amminoacidi codificati sono indicati sopra la sequenza di nucleotide). I dati dalle celle Calu-3 sono indicati. C) vmiR-5p forma una forcella con la sequenza immediatamente a valle nel genoma virale. I nucleotidi protetti indicano le sequenze individuate dalle sonde nordiche della macchia: rosa per 5p e blu per 3p. D) vmiR-5p può essere individuato dal macchiare nordico degli estratti dalle celle Calu-3 infettate con SARS-CoV-2 al MOI 0,05. E) Come misurato da TaqMan su ordinazione RT-qPCR, vmiR-5p è presente in campioni rinofaringei dalle persone di SARS-CoV-2-infected (comitato giusto), con i sui livelli che correlano con il caricamento virale (ha lasciato il comitato). RdRp - RNA polimerasi RNA-dipendente.

Funzioni presunte

Gli scienziati dello studio corrente non potrebbero analizzare quantitativamente l'effetto di vmiR-5p sulla trascrizione del mRNA all'interno delle celle infettate dovuto la soppressione su grande scala della trascrizione ospite. Facendo uso del sintetico vmiR-5p, hanno trovato che due hanno predetto che mRNAs ospite di obiettivo downregulated.

Uno di questi mRNAs downregulated è il fattore di trascrizione ATF Del tipo di 2 (BATF2) della chiusura lampo di base della leucina 18, che è compreso nella segnalazione di IFN-gamma. Il secondo mRNA era solfato di Heparan Proteoglycan 2) HSPG2, che può essere implicato nel superinfection virale.

Altre funzioni possibili del vmiR-5p possono comprendere il regolamento di RNA subgenomic o antigenomic virale. Le funzioni supplementari della forcella stessa restano delucidare.

Sebbene questo miRNA sia prodotto tramite il macchinario della cellula ospite, si presenta dal trattamento di forte forcella creata all'interno della sequenza virale di ORF7a. Questo trattamento richiede nè altre proteine virali nè Drosha, ma può essere migliorato dai geni virali.

Conclusione

“I virus sviluppano i modi multipli sopprimere l'espressione genica ospite, 20 ed i meccanismi di sovrapposizione multipli si evolvono spesso.„

Lo studio corrente rivela una nuova strategia usata da SARS-CoV-2, oltre alla sua destabilizzazione conosciuta del host mRNA, alla sua inibizione di traduzione, all'impionbatura ed all'esportazione. I silenzi RNAi-dipendenti di questa via ospitano selettivamente le trascrizioni e forse anche le trascrizioni virali, così regolamentando l'espressione genica secondo i bisogni per la replicazione virale ottimale.

avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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