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Mecanismo SARS-CoV-2 novo da supressão do gene do anfitrião

O coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) provocou a pandemia em curso da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) que trouxe a vida a uma parada de moedura em muito do mundo habitado para a maioria de 2020. Enquanto esta pandemia continua a causar no mundo inteiro milhares de infecções e de mortes novas cada dia, os pesquisadores estão procurando sèria compreender como SARS-CoV-2 trabalha para contaminar pilhas de anfitrião e para neutralizar defesas do anfitrião.

Estudo: SARS-CoV-2 expressa a MicroRNA-Como o RNA pequeno capaz de reprimir selectivamente genes do anfitrião. Crédito de imagem: pinkeyes/Shutterstock.com

Um estudo novo publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão encontra que o ácido ribonucléico da não-codificação viral (RNA) dublou vmiR-5p, derivado do gene que viral o quadro de leitura aberto 7a (ORF7a) parece reduzir a transcrição do anfitrião, que poderia contribuir à parogenicidade de SARS-CoV-2. Em caso afirmativo, isto podia fornecer um alvo terapêutico novo contra SARS-CoV-2.

Fundo

SARS-CoV-2 é um grande vírus do RNA que cause a infecção humana e animal. Embora SARS-CoV-2 seja associado geralmente com suas manifestações respiratórias, em casos severos e críticos, induz a inflamação opressivamente que conduz à deficiência orgânica e mesmo à morte do multi-órgão.

O estudo actual envolve os microRNAs (miRNAs), que são aproximadamente 22 nucleotides de comprimento. Estes miRNAs compreendem as moléculas do RNA da não-codificação (ncRNAs) que modulam a expressão genética na fase cargo-transcricional. Esta acção é negociada pela inibição parcial ou pela deterioração do mRNA.

A formação de miRNAs

Quando o RNA de mensageiro (mRNA) for sintetizado no citoplasma, a polimerase de RNA II da enzima faz com que as moléculas preliminares do miRNA sejam transcritas, que têm uma tendência característica formar gancho de cabelo fortes. O endonuclease Drosha reconhece tais seqüências do gancho de cabelo e fende-as, conduzindo à produção de precursores do miRNA que são aproximadamente 70 nucleotides de comprimento.

Estas moléculas do precursor são traficadas então no citoplasma onde são fendidas por uma outra enzima conhecida como Dicer, que ajuda na formação de miRNAs frente e verso que são 22 nucleotides de comprimento. Estas transformam-se a carga de proteínas de Argonaute (Ago) do anfitrião.

Neste momento, a costa do passageiro é removida. Há proteínas ligue para visar as seqüências que são em parte complementares ao miRNA. Estas seqüências estão na maior parte na região untranslated de 3 ′ (UTR) de mRNAs. Este emperramento causa a inibição de tradução destes mRNAs ou de sua deterioração.

Quando o alvo mRNA e as seqüências obrigatórias do miRNA são quase completamente complementares, a proteína Ago2 fende o mRNA. Esta segmentação é uma acção que seja mais característica de moléculas de interferência pequenas do RNA (siRNAs).

Ambas estas funções são parte do caminho da interferência do RNA (RNAi). Contudo, a segmentação do RNA de Ago2-mediated ocorre em um número de cópia mais baixo e silencia o gene do alvo mais poderosa do que o modo padrão do miRNA de acção.

É interessante que o número e os tipos de miRNAs diferem pela pilha de anfitrião e pela fase da revelação. Também, cada miRNA é capaz de reduzir o nível de expressão de uma escala dos transcritos. O resultado é um ajustamento preciso da expressão genética de quase todos os mRNAs segundo as exigências de cada tipo de pilha em sua fase particular.

Vírus e miRNAs

A presença de miRNAs anormais é tipicamente um marcador da doença. Muito frequentemente, este é o caso com uma infecção viral, porque os vírus tomam sobre este mecanismo para reduzir o nível de miRNAs do anfitrião ou para produzir seus próprios miRNAs.

Os vírus de herpes, por exemplo, transcrevem determinadas seqüências que conduzem à deterioração selectiva de alguns miRNAs do anfitrião com um processo conhecido como a degradação alvo-dirigida do miRNA (TDMD). O poxvirus poli (A) a polimerase causa o polyadenylation extensivo do miRNA que conduz finalmente à deterioração do miRNA.

Os vírus podem igualmente usar caminhos não convencionais do non-RNAi para evitar a necessidade para Drosha, um pouco do que sintetizando seus próprios miRNAs no citoplasma. Coronaviruses tal como SARS-CoV-2 pode ser deste amável, produzindo RNAs viral pequeno (svRNAs) como parte de sua actividade deprodução, incluindo miRNA-como as costas que provocam a inflamação e dactilografam a sinalização da interferona de I (IFN).

SARS-CoV-2 e vmiR-5p

O estudo actual relata a descoberta de um miRNA viral chamado vmiR-5p, que é a miRNA-como o ncRNA viral que é expressado por SARS-CoV-2.

SARS-CoV-2 não parece afectar os miRNAs do anfitrião a uma extensão apreciável, como mostrado pelo número minúsculo de seqüências pequenas do RNA obtidas das pilhas de anfitrião contaminadas. Uma observação potencial valiosa é aquela após a infecção SARS-CoV-2, a abundância do miRNA foi aumentada, visto que outras duas classes pequenas do ncRNA foram reduzidas.

Ou seja virally-induzido cortado de transcritos do anfitrião não afecta a produção do miRNA do anfitrião, talvez porque os últimos são protegidos dentro dos exosomes de circulação. Isto aponta ao potencial para usar RNAs pequeno para tratar COVID-19.

Entre os miRNAs virais, aproximadamente 5% eram 20 seqüências de nucleotide relativas ao ORF7a, que é um gene viral que codifique uma das proteínas acessórias virais e é implicado na imunidade inata. A proteína é provavelmente um antagonista do tipo mim resposta de IFN.

Os supressões de ORF7a são associados com a evasão imune inata diminuída. Contudo, estes supressões afectam principalmente a extremidade do C-terminal da proteína, ao deixar a extremidade do N-terminal, que contem vmiR-5p, intacto.

Este ncRNA é peça de um gancho de cabelo forte que seja conservado altamente nos coronaviruses. A presença deste gancho de cabelo identifica-o como um miRNA desde que a formação do gancho de cabelo ocorre durante a biogénese dos miRNAs.

Esta seqüência de vmiR-5p é encontrada na infecção SARS-CoV-2 e relacionada positivamente à carga viral/RNA genomic. Em segundo lugar, os pesquisadores encontraram que vmiR-5p liga há às proteínas e pode silenciar transcritos do alvo do anfitrião. Assim, mesmo que vmiR-5p seja expressado a baixos níveis, sua associação com há proteínas explora a complementaridade da seqüência que pode causar a segmentação significativa do mRNA do alvo ao tolerar um pequeno número de nucleotides combinados mal.

A) O RNA pequeno viral lê obtido das três linha celular contaminadas com o mapa SARS-CoV-2 a um único pico distinto dentro do genoma viral (os dados para MOI 5, 24 hpi são mostrados). Os replicates para cada linha celular foram cobertos em uma única trilha (representada por cores diferentes) e são normalizados a 107 totais lêem. MOI - multiplicidade de infecção. B) Lê a vinda (∼20 NT-longo) do mapa SARS-CoV-2 perto do começo do gene de ORF7a (os ácidos aminados codificados são mostrados acima a seqüência de nucleotide). Os dados das pilhas Calu-3 são mostrados. C) vmiR-5p forma um gancho de cabelo com a seqüência imediatamente rio abaixo no genoma viral. Os nucleotides protegidos indicam as seqüências detectadas por pontas de prova do norte da mancha: rosa para 5p e azul para 3p. D) vmiR-5p pode ser detectado pela mancha do norte dos extractos das pilhas Calu-3 contaminadas com o SARS-CoV-2 em MOI 0,05. E) Como medido por TaqMan feito sob encomenda RT-qPCR, vmiR-5p esta presente em amostras nasopharyngeal dos indivíduos de SARS-CoV-2-infected (painel direito), com seus níveis que correlacionam com a carga viral (deixou o painel). RdRp - polimerase de RNA RNA-dependente.

Funções putativos

Os cientistas do estudo actual não poderiam quantitativa analisar o efeito de vmiR-5p na transcrição do mRNA dentro das pilhas contaminadas devido à supressão em grande escala da transcrição do anfitrião. Usando vmiR-5p sintético, encontraram que dois previram que mRNAs do anfitrião de alvo downregulated.

Um destes mRNAs downregulated é o zíper básico da leucina 18 ATF-Como o factor 2 da transcrição (BATF2), que é envolvido na sinalização da IFN-gama. O segundo mRNA era sulfato Proteoglycan de Heparan 2) HSPG2, que pode ser implicado no superinfection viral.

Outras funções possíveis do vmiR-5p podem incluir o regulamento do RNA subgenomic ou antigenomic viral. As funções adicionais do gancho de cabelo próprias permanecem ser explicadas.

Embora este miRNA é produzido através da maquinaria de pilha de anfitrião, ocorre pelo processamento de um gancho de cabelo forte criado dentro da seqüência viral de ORF7a. Isto que processa exige nem outras proteínas virais nem Drosha, mas pode ser aumentado por genes virais.

Conclusão

Os “vírus desenvolvem maneiras múltiplas de suprimir a expressão genética do anfitrião, 20 e os mecanismos de sobreposição múltiplos evoluem frequentemente.”

O estudo actual revela uma estratégia nova usada por SARS-CoV-2, além do que sua desestabilização conhecida do anfitrião mRNA, sua inibição de tradução, emenda, e exportação. Este caminho RNAi-dependente silencia selectivamente transcritos do anfitrião, e talvez mesmo transcritos virais, assim regulando a expressão genética como necessário para a réplica viral óptima.

observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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