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Les scientifiques recensent un « Achille possible' talon » dans la frustration de bêtas peptides amyloïdes

Le progrès sur traiter la maladie d'Alzheimer a été par frustration lent. Un groupe de scientifiques à Houston proposent que la frustration à une échelle très petite puisse mener à un circuit neuf vers la demande de règlement.

Chercheurs à l'Université de Houston (UH) et chez Rice University, lié au centre à base de riz pour la physique biologique théorique (CTBP), trouvé par des expériences et des calculs que les bêtas peptides amyloïdes, les petites molécules qui sont abondantes dans le cerveau, passent par plusieurs étapes intermédiaires de la frustration pendant qu'ils « entrent au bassin et se verrouillent » aux bouts des fibrilles croissantes.

Les protéines se pliantes tendent à rechercher la voie la plus facile d'obtenir à leurs formes fonctionnelles. De même, les bêtas peptides amyloïdes recherchent la voie la plus facile de gripper aux bouts des fibrilles croissantes, mais sont parfois retenus de retour -- ou frustré -- quand les forces positives et négatives entre les atomes n'alignent pas immédiatement.

Quand elles alignent finalement, les fibrilles croissantes forment les plaques gommeuses impliquées dans Alzheimer et d'autres maladies neurologiques. La recherche neuve dans les démarches de l'académie nationale des sciences prouve que des médicaments pourraient être développés pour tirer profit des conditions intermédiaires frustrées des peptides pour stabiliser les bouts de fibrille et pour bloquer davantage de totalisation.

Le produit chimique et le technicien biomoléculaire Peter Vekilov d'UH, ont indiqué que ce n'était pas une extension pour regarder le bêta accroissement amyloïde de fibrille de son laboratoire. « Les études précédentes qui ont observé les protéines fibrilizing avec un microscope atomique de force se sont concentrées sur des comportements plus exotiques parce que les bêtas fibrilles amyloïdes avec un taux de croissance régulier ennuyeux un peu, » il a dit.

Mais j'ai été fasciné parce que la corrélation du taux de croissance à la concentration des peptides dans la solution supporte des charges d'information. Elle aide à mesurer la constante de régime, une quantité il est facile modéliser que. »

Peter Vekilov, produit chimique d'UH et technicien biomoléculaire

Il a dit le physicien Peter de riz que Wolynes, dont le laboratoire se spécialise dans des types d'ordinateur de construction de pliage de protéine et de chromosome, a proposé que la perturbation de l'accroissement régulier avec de l'urée, connue pour dénaturer (ou dévoiler) des protéines, pourrait fournir les informations utiles au sujet de la façon dont les fibrilles amyloïdes forment. Elle a sure fait.

« De chose étrange s'est produite, » Vekilov a dit. La « urée a rendu les fibrilles moins stables, qui ont signifié que les obligations entre les molécules dans les fibrilles sont devenues moins intenses. Mais elle les a également effectuées se développer plus rapidement. C'est une contradiction très sérieuse, une violation des règles empiriques de la chimie.

« Mais il y a des règles empiriques, et alors il y a des lois principales, » il a dit. « Nous avons pensé, ceci essaye de nous dire quelque chose. »

D'autres expériences ont montré que l'urée « a déstabilisé les obligations de peptide incorrectes, » Vekilov ont dit. « Il a effectué la fibrille se développer plus rapidement mais nous a également montré les opérations frustrantes intermédiaires. La grande chose est nous ont maintenant une preuve qui à l'extrémité de la fibrille il y a une tête des réseaux frustrants et désordonnés de peptide essayant d'entrer au bassin et du blocage, et ce sont les objectifs druggable.

« Elle est irrationnelle pour bloquer chaque peptide unique, parce qu'il y a probablement 100.000 fois davantage de eux qu'il y a des bouts de fibrille, » il a dit. « La beauté de ce que nous avons trouvé est que le bout de fibrille est un talon d'Achille de fibrilization, et tous que nous devons faire doit bloquer le composé au bout. »

Wolynes a noté là étaient des signes de frustration dans une étude plus tôt que preuve de scie des accrocs dans la totalisation de fibrille. « Deux choses ont apparu des expériences, » il a dit. « On est que presque toute les utilisation de gens de modèles cinétiques pour le bêta accroissement amyloïde sont trop simple. Ce n'est pas inattendu. L'autre est que la dénaturisation change l'équilibre, et elle peut également changer le régime de se plier dedans des voies qui t'indiquent où les conditions de passages apparaissent.

« Dans le papier en avance sur la nucléation de fibrille, nous avons marqué à nouveau qu'elle a ressemblé à là étaient quelques procédés étranges où les protéines ont dû faire retour arrière de la condition de passage, » Wolynes a dit. « Ainsi Peter est allé vérifier ceci, et je pense qu'il est la première personne à faire ainsi. »

Il a dit qu'ayant une voie d'arrêter des fibrilles de l'élevage peut aider à arranger un désaccord de longue date parmi des scientifiques plus de si les fibrilles entraînent la maladie neurologique ou protègent le cerveau contre un autre suspect, en particulier les protéines embrouillées de tau.

« Notre idée est d'empoisonner le bout de sorte qu'il ne puisse pas se développer, plutôt que pour déstabiliser la fibrille entière, » Wolynes a ajouté. « Ceci, naturellement, entre dans le grand argument plus de si les fibrilles sont bonnes ou mauvaises. »

Les modèles de calcul pourraient prouver qu'arrêter les fibrilles pourrait l'un ou l'autre de cheminée les effets d'Alzheimer ou le rendre plus mauvais. L'un ou l'autre de voie, Wolynes a indiqué que les scientifiques auront plus de réponse définitive.

« À mon avis, ce qui est intéressant ici est de fournir un objectif neuf, et nous explorera quelques médicaments possibles qui pourraient changer la nature du bout, » il a dit. « L'un ou l'autre de voie, ces molécules fournira les outils intéressants pour comprendre comment l'accroissement de fibrille se produit. »

Source:
Journal reference:

Xu, Y., et al. (2021) Frustrated peptide chains at the fibril tip control the kinetics of growth of amyloid-β fibrils. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2110995118.