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Gli scienziati identificano “un Achille possibile' tallone„ nella frustrazione di beta peptidi dell'amiloide

Il progresso sul trattamento del morbo di Alzheimer è stato frustratingly lento. Un gruppo di scienziati a Houston suggerisce che la frustrazione molto ad una piccola scala possa piombo ad un nuovo percorso verso il trattamento.

Ricercatori all'università di Houston (UH) ed alla Rice University, connessa con il centro a base di riso per fisica biologica teorica (CTBP), trovato con gli esperimenti ed i calcoli che i beta peptidi dell'amiloide, piccole molecole che sono abbondanti nel cervello, passano attraverso parecchie fasi intermedie della frustrazione mentre “si mettono in bacino e chiudono„ ai suggerimenti delle fibrille crescenti.

Le proteine d'profilatura tendono a cercare il modo più facile ottenere ai loro moduli funzionali. Similmente, i beta peptidi dell'amiloide cercano il modo più facile legare ai suggerimenti delle fibrille crescenti, ma a volte sono tenuti indietro -- o frustrato -- quando le forze positive e negative fra gli atomi immediatamente non allineano.

Quando definitivo allineano, le fibrille crescenti formano le placche gommose implicate in Alzheimer ed in altre malattie neurologiche. La nuova ricerca negli atti dell'Accademia nazionale delle scienze indica che le droghe potrebbero essere sviluppate per approfittare degli stati intermedi frustrati dei peptidi per stabilizzare i suggerimenti della fibrilla e per bloccare ulteriore aggregazione.

Il prodotto chimico di UH e l'ingegnere biomolecolare Peter Vekilov, hanno detto che non era un allungamento per esaminare la beta crescita della fibrilla dell'amiloide nel suo laboratorio. “Gli studi precedenti che hanno osservato le proteine fibrilizing con un microscopio atomico della forza hanno messo a fuoco sui comportamenti più instabili perché le beta fibrille dell'amiloide con un tasso di crescita costante sono genere di alesaggio,„ ha detto.

Ma sono stato affascinato perché la correlazione del tasso di accrescimento alla concentrazione di peptidi nella soluzione sostiene i caricamenti di informazioni. Contribuisce a misurare la costante di tariffa, una quantità che è facile da modellare.„

Peter Vekilov, prodotto chimico di UH ed ingegnere biomolecolare

Ha detto il fisico Peter che del riso Wolynes, di cui il laboratorio specializza i modelli elaborati dal calcolatore in costruzione della piegatura del cromosoma e della proteina, ha suggerito quello che interrompe la crescita costante con urea, conosciuta per denaturare (o spiegare) le proteine, potrebbe fornire i dati utili circa come le fibrille dell'amiloide si formano. Sicuro ha fatto.

“Una cosa strana è accaduto,„ Vekilov ha detto. “L'urea ha reso le fibrille meno stabili, che hanno significato che le obbligazioni fra le molecole nelle fibrille sono diventato meno forti. Ma egualmente le ha fatte svilupparsi più velocemente. Ciò è una contraddizione molto seria, una violazione delle regole empiriche di chimica.

“Ma ci sono norme empiriche e poi ci sono leggi fondamentali,„ ha detto. “Abbiamo pensato, questo stiamo provando a dirci qualcosa.„

Ulteriori esperimenti hanno mostrato che l'urea “ha destabilizzato i legami peptidici sbagliati,„ Vekilov hanno detto. “Ha fatto la fibrilla svilupparsi più velocemente ma egualmente ci ha mostrato i punti frustrati intermedi. La grande cosa è noi ora ha la prova che all'estremità della fibrilla là è una corona del frustrato di, catene disordinate del peptide che provano a mettersi in bacino e chiudere e questi sono obiettivi druggable.

“È irrazionale bloccare ogni singolo peptide, perché c'è probabilmente 100.000 volte più di loro che ci sono suggerimenti della fibrilla,„ lui ha detto. “La bellezza di cui abbiamo trovato è che il suggerimento della fibrilla è un tallone di Achille del fibrilization e tutti che dobbiamo fare dobbiamo bloccare il complesso al suggerimento.„

Wolynes ha notato là era segni della frustrazione in uno studio più iniziale che ha veduto la prova dei legamenti nell'aggregazione della fibrilla. “Due cose sono emerso dagli esperimenti,„ ha detto. “Uno è che quasi tutto uso della gente dei modelli cinetici per la beta crescita dell'amiloide è troppo semplice. Quello non è inatteso. L'altro è che denaturare cambia l'equilibrio e può anche cambiare la tariffa di profilatura dentro nei modi che vi dicono dove gli stati di transizioni compaiono.

“Nel documento più in anticipo su nucleazione della fibrilla, abbiamo rilevato che ha assomigliato a là era alcuni trattamenti sconosciuti dove le proteine hanno dovuto rintracciare dallo stato di transizione,„ Wolynes ha detto. “Così Peter è andato studiare questo e penso che sia la prima persona da agire in tal modo.„

Ha detto che avendo un modo fermare le fibrille dalla crescita può contribuire a sistemare un disaccordo di lunga durata fra gli scienziati più se le fibrille causano la malattia neurologica o proteggono il cervello da un altro sospetto, specialmente proteina tau aggrovigliati.

“La nostra idea è di avvelenare il suggerimento in moda da non poterlo svilupparsi, piuttosto che destabilizzare l'intera fibrilla,„ Wolynes ha aggiunto. “Questo, naturalmente, entra nel grande argomento più se le fibrille sono buone o cattive.„

I modelli di calcolo potrebbero mostrare che quello arrestare le fibrille potrebbe qualsiasi gambo gli effetti di Alzheimer o renderlo peggiore. Qualsiasi modo, Wolynes ha detto che gli scienziati avranno una risposta più definitiva.

“Alla mia mente, che cosa è interessante qui è di fornirci un nuovo obiettivo ed esplorerà alcune droghe possibili che potrebbero cambiare la natura del suggerimento,„ lui ha detto. “Qualsiasi modo, quelle molecole fornirà gli strumenti interessanti per capire come la crescita della fibrilla accade.„

Source:
Journal reference:

Xu, Y., et al. (2021) Frustrated peptide chains at the fibril tip control the kinetics of growth of amyloid-β fibrils. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2110995118.