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Os cientistas identificam um “Achilles possível' salto” na frustração de beta peptides do amyloid

O progresso em tratar a doença de Alzheimer foi frustratingly lento. Um grupo de cientistas em Houston sugere que a frustração muito em uma pequena escala possa conduzir a um trajecto novo para o tratamento.

Pesquisadores na universidade de Houston (UH) e em Rice University, associado com o centro Arroz-baseado para a física biológica teórica (CTBP), encontrado com as experiências e as computações que os beta peptides do amyloid, as moléculas pequenas que são abundantes no cérebro, atravessam diversas fases intermediárias da frustração enquanto “entram e travam” às pontas de fibrilas crescentes.

As proteínas de dobramento tendem a procurar a maneira a mais fácil de obter a seus formulários funcionais. Similarmente, os beta peptides do amyloid procuram a maneira a mais fácil de ligar às pontas de fibrilas crescentes, mas são retidos às vezes -- ou frustrado -- quando as forças positivas e negativas entre átomos não alinharem imediatamente.

Quando alinham finalmente, as fibrilas crescentes formam as chapas gomosas implicadas em Alzheimer e em outras doenças neurológicas. A pesquisa nova nas continuações da Academia Nacional das Ciências mostra que as drogas puderam ser desenvolvidas para se aproveitar dos estados intermediários frustrados dos peptides para estabilizar as pontas da fibrila e para obstruir uma agregação mais adicional.

O produto químico do UH e o coordenador biomolecular Peter Vekilov, disseram que não era um estiramento para olhar crescimento da fibrila do amyloid o beta em seu laboratório. “Os estudos precedentes que observaram proteínas fibrilizing com um microscópio atômico da força centraram-se sobre uns comportamentos mais exóticos porque as beta fibrilas do amyloid com uma taxa de crescimento constante são tipo da perfuração,” disse.

Mas eu fui fascinado porque a correlação da taxa de crescimento à concentração de peptides na solução leva cargas da informação. Ajuda a medir a constante da taxa, uma quantidade que seja fácil de modelar.”

Peter Vekilov, produto químico do UH e coordenador biomolecular

Disse o físico Peter que do arroz Wolynes, cujo o laboratório se especializa em modelos de computador da construção da dobradura da proteína e do cromossoma, sugeriu aquele que interrompe o crescimento constante com a uréia, conhecida para desnaturar (ou para se desdobrar) proteínas, pôde fornecer dados úteis sobre como as fibrilas do amyloid formam. Certo fez.

“Uma coisa estranha aconteceu,” Vekilov disse. A “uréia fez as fibrilas menos estáveis, que significaram que as ligações entre as moléculas nas fibrilas se tornaram menos fortes. Mas igualmente fê-los crescer mais rapidamente. Esta é uma contradição muito séria, uma violação das regras empíricas de química.

“Mas há umas regras empíricas, e então há umas leis fundamentais,” disse. “Nós pensamos, isto estamos tentando dizer-nos algo.”

Umas experiências mais adicionais mostraram que a uréia “desestabilizou as ligações de peptide erradas,” Vekilov disseram. “Fez a fibrila crescer mais rapidamente mas igualmente mostrou-nos as etapas frustrantes intermediárias. A coisa grande é nós tem agora a evidência que na extremidade da fibrila lá é uma coroa das correntes frustrantes, desorganizado do peptide que tentam entrar e do fechamento, e estes são alvos druggable.

“É irracional obstruir cada único peptide, porque há provavelmente 100.000 vezes mais deles do que há umas pontas da fibrila,” ele disse. “A beleza do que nós encontramos é que a ponta da fibrila é um salto de Achilles do fibrilization, e tudo que nós temos que fazer devemos obstruir o complexo na ponta.”

Wolynes notou lá era sinais da frustração em um estudo mais adiantado que considerasse a evidência dos engates na agregação da fibrila. “Duas coisas emergiram das experiências,” disse. “Um é que quase todo o uso dos povos dos modelos cinéticos para o beta crescimento do amyloid é demasiado simples. Isso não é inesperado. O outro é que desnaturar muda o equilíbrio, e pode igualmente mudar a taxa de dobramento dentro nas maneiras que lhe dizem onde os estados de transições aparecem.

“No papel mais adiantado na nucleação da fibrila, nós observamos que olhou como lá era alguns processos estranhos onde as proteínas tiveram que retroceder do estado de transição,” Wolynes disse. “Assim Peter foi investigar este, e eu penso que é a primeira pessoa a fazer assim.”

Disse que tendo uma maneira de parar fibrilas do crescimento pode ajudar a estabelecer sobre um desacordo de longa data entre cientistas se as fibrilas causam a doença neurológica ou protegem o cérebro de um outro suspeito, proteínas particularmente tangled da tau.

“Nossa ideia é envenenar um pouco a ponta de modo que não possa crescer, do que para desestabilizar a fibrila inteira,” Wolynes adicionou. “Isto, naturalmente, obtem no argumento grande sobre se as fibrilas são boas ou ruins.”

Os modelos computacionais puderam mostrar que aquela prender as fibrilas poderia uma ou outra haste os efeitos de Alzheimer ou para a fazer mais ruim. De qualquer maneira, Wolynes disse que os cientistas terão uma resposta mais definitiva.

“A minha mente, o que é interessante aqui é fornecer-nos um alvo novo, e explorará algumas drogas possíveis que poderiam mudar a natureza da ponta,” ele disse. “De qualquer maneira, aquelas moléculas fornecerão ferramentas interessantes para compreender como o crescimento da fibrila acontece.”

Source:
Journal reference:

Xu, Y., et al. (2021) Frustrated peptide chains at the fibril tip control the kinetics of growth of amyloid-β fibrils. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2110995118.