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Los científicos determinan a un “Aquiles posible' talón” en la frustración de péptidos beta amiloideos

El progreso en cuanto a tratar la enfermedad de Alzheimer ha sido frustratingly lento. Un grupo de científicos en Houston sugiere que la frustración en mismo una pequeña escala pueda llevar a un nuevo camino hacia el tratamiento.

Investigadores en la universidad de Houston (UH) y en Rice University, asociado al centro a base de arroz para la física biológica teórica (CTBP), encontrado con experimentos y cómputos que los péptidos beta amiloideos, las pequeñas moléculas que son abundantes en el cerebro, pasan a través de varios escenarios intermedios de la frustración mientras que “atracan y ponen el seguro” a los extremos de fibrillas crecientes.

Las proteínas que doblan tienden a buscar la manera más fácil de conseguir a sus formas funcionales. Semejantemente, los péptidos beta amiloideos buscan la manera más fácil de atar a los extremos de fibrillas crecientes, pero se refrenan a veces -- o frustrado -- cuando las fuerzas positivas y negativas entre los átomos no alinean inmediatamente.

Cuando finalmente alinean, las fibrillas crecientes forman las placas gomosas implicadas en Alzheimer y otras enfermedades neurológicas. La nueva investigación en los procedimientos de la National Academy of Sciences muestra que las drogas se pudieron desarrollar para aprovecharse de los estados intermedios frustrados de los péptidos para estabilizar los extremos de la fibrilla y para cegar la agregación adicional.

La substancia química y el ingeniero biomolecular Peter Vekilov del UH, dijeron que no era un alargamiento para observar incremento beta amiloideo de la fibrilla en su laboratorio. Los “estudios anteriores que observaron las proteínas fibrilizing con un microscopio atómico de la fuerza se centraron en comportamientos más exóticos porque las fibrillas beta amiloideas con un índice de crecimiento constante un poco están agujereando,” él dijo.

Pero me fascinaron porque la correlación de la tasa de crecimiento a la concentración de péptidos en la solución lleva cargas de la información. Ayuda a medir el constante del régimen, una cantidad que sea fácil de modelar.”

Peter Vekilov, substancia química del UH e ingeniero biomolecular

Él dijo al físico Peter del arroz que Wolynes, cuyo laboratorio se especializa en modelos de ordenador del edificio del plegamiento de la proteína y del cromosoma, sugirió eso que rompía el incremento constante con la urea, sabida para desnaturalizar (o revelar) las proteínas, puede ser que ofrezca datos útiles sobre cómo las fibrillas amiloideas forman. Seguro hizo.

“Una cosa extraña suceso,” Vekilov dijo. La “urea hizo las fibrillas menos estables, que significaron que las ligazones entre las moléculas en las fibrillas llegaron a ser menos fuertes. Pero también hizo que crecen más rápidamente. Esto es una contradicción muy seria, una violación de las reglas empíricas de química.

“Pero hay reglas empíricas, y entonces hay leyes fundamentales,” él dijo. “Pensamos, esto estamos intentando informarnos algo.”

Otros experimentos mostraron que la urea “desestabilizó las ligazones de péptido incorrectas,” a Vekilov dijeron. “Hizo que la fibrilla crece más rápidamente pero también nos mostró los pasos frustrados intermedios. La cosa grande es nosotros ahora tiene las pruebas que en el extremo de la fibrilla allí son una corona frustrado, de las cadenas desordenadas del péptido que intentan atracar y de cierre, y éstos son objetivos druggable.

“Es irracional cegar cada péptido, porque hay probablemente 100.000 veces más de ellos que hay extremos de la fibrilla,” él dijo. “La belleza de lo que encontramos es que el extremo de la fibrilla es un talón de Aquiles del fibrilization, y todos lo que tenemos que hacer debemos cegar el complejo en el extremo.”

Wolynes observó allí era signos de la frustración en un estudio anterior que consideró pruebas de vueltas de cabo en la agregación de la fibrilla. “Dos cosas han emergido de los experimentos,” él dijo. “Uno es que casi todo el uso de la gente de los modelos cinéticos para el incremento beta amiloideo es demasiado simple. Eso no es inesperado. El otro es que la desnaturalización cambia el equilibrio, y puede también cambiar el índice de doblar hacia adentro de las maneras que le informan dónde aparecen los estados de transiciones.

“En el documento anterior sobre la nucleación de la fibrilla, comentamos que parecía allí era algunos procesos extraños donde las proteínas tuvieron que retroceder del estado de transición,” Wolynes dijo. “Peter fue tan investigar esto, y pienso que él es la primera persona a hacer tan.”

Él dijo que teniendo una manera de parar las fibrillas del crecimiento puede ayudar a establecer un prolongado desacuerdo entre científicos encima si las fibrillas causan enfermedad neurológica o protegen el cerebro contra otro sospechoso, determinado las proteínas enredadas del tau.

“Nuestra idea es envenenar el extremo de modo que no pueda crecer, bastante que desestabilizar la fibrilla entera,” Wolynes agregó. “Éste, por supuesto, consigue en el argumento grande encima si las fibrillas sean buenas o malas.”

Los modelos de cómputo pudieron mostrar que eso podría el arresto de las fibrillas cualquier vástago los efectos de Alzheimer o hacerlo peor. Cualquier manera, Wolynes dijo que los científicos tendrán una respuesta más definitiva.

“A mi mente, cuál es interesante aquí es ofrecer un nuevo objetivo, y nos explorará algunas drogas posibles que podrían cambiar la naturaleza del extremo,” él dijo. “Cualquier manera, esas moléculas ofrecerá las herramientas interesantes para entender cómo suceso el incremento de la fibrilla.”

Source:
Journal reference:

Xu, Y., et al. (2021) Frustrated peptide chains at the fibril tip control the kinetics of growth of amyloid-β fibrils. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2110995118.