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Le groupement des mutations d'EGFR fournit une voie précise d'apparier des malades du cancer de poumon aux médicaments droits

Les chercheurs du centre de lutte contre le cancer de DM Anderson d'Université du Texas ont découvert que groupant des mutations (EGFR) de récepteur du facteur de croissance épidermique par la structure et le fonctionnement fournissez un cadre précis aux patients de correspondance en non-petit cancer de poumon de cellules (NSCLC) aux médicaments droits.

Les découvertes, aujourd'hui publié en nature, recensent quatre sous-groupes de mutations et introduisent une stratégie neuve pour les inhibiteurs de tyrosine-kinases de contrôle (TKIs), ainsi que des opportunités cliniques instantanées pour des traitements visés approuvés.

« Plus de 70 mutations différentes d'EGFR ont été recensées dans les patients, mais des médicaments ont été seulement reconnus pour une poignée de eux. Une des implications immédiates de notre recherche est la découverte que les traitements que nous avons déjà peuvent fonctionner pour plusieurs de ces mutations. Pour quelques mutations, des médicaments plus anciens peuvent réellement fonctionner mieux, et pour d'autres mutations, des médicaments plus neufs fonctionnent mieux, » a dit John Heymach, M.D., Ph.D., présidence de l'oncologie médicale thoracique/tête et de col et de l'auteur supérieur de l'étude.

En ce moment, faute de guidage, les cliniciens emploient souvent la demande de règlement la plus neuve pour toutes les mutations d'EGFR. Ce modèle peut nous aider à sélectionner de meilleurs traitements pour des patients immédiatement et à développer si tout va bien de meilleurs médicaments pour des sous-groupes spécifiques de mutations. »

John Heymach, auteur d'étude et présidence supérieurs de l'oncologie médicale thoracique/tête et de col, Université du Texas

Différents mécanismes de Première, deuxième-et troisième génération utilisation de TKIs pour viser la protéine d'EGFR. Heymach et son équipe ont constaté que les médicaments fonctionnent mieux pour certains sous-groupes basés sur la façon dont les mutations dans un choc donné de groupe fonctionellement la poche médicament-grippante sur la protéine.

Les quatre sous-groupes du l'EGFR-mutant NSCLC recensés par l'équipe sont :

  • mutations comme classique, avec peu à aucun choc sur le grippement de médicament
  • Des mutations de T790M-like, qui contiennent au moins une mutation dans la fissure hydrophobe et souvent sont acquises après résistance à un traitement visé de première génération
  • Exon 20 mutations de mise en place de boucle, caractérisées par des mises en place des acides aminés complémentaires dans la boucle après l'extrémité de C-terminal de la αC-helice dans l'exon 20
  • mutations du compactage de αC-helice de P-boucle (PACC) sur la surface intérieure de la poche obligatoire d'ATP ou l'extrémité de C-terminal de la αC-helice

L'approche actuelle à vérifier les médicaments neufs dans l'EGFR-mutant NSCLC est basée sur le numéro d'exon, qui indique où la mutation se produit dans une partie linéaire de l'ADN. Le groupement des mutations par l'exon a produit en grande partie des résultats hétérogènes dans les études cliniques et les modèles de laboratoire, que la note d'auteurs semble indiquer une corrélation faible entre le numéro d'exon et la sensibilité ou la résistance de médicament.

« Dans un exon donné, mutations variez considérablement. Nous avons dispensé des mutations basées sur comment elles influencent la structure d'EGFR et le médicament grippant au lieu, qui permet pour vérifier un médicament en travers d'un groupe entier de mutations qui sont structurellement assimilées en même temps, » Heymach avons dit. « Nous croyons que ceci pourrait devenir l'approche normale neuve pour classifier et décrire des mutations et puis les appareiller avec du médicament droit. »

La grande caractéristique indique la diversité dans des mutations atypiques

Les mutations dans la protéine d'EGFR sont présentes dans environ 15% de NSCLCs en Amérique du Nord et environ 30 à 40% en Asie. De façon générale, plus de 70 types différents de mutations d'EGFR existent. Les mutations « classiques » tendent à répondre bien aux traitements visés approuvés par le FDA, mais les traitements efficaces et les directives pour les mutations « atypiques » demeurantes avaient manqué.

Pour cette étude, les chercheurs ont analysé des caractéristiques de 16.175 patients avec l'EGFR-mutant NSCLC de cinq bases de données patientes différentes. Des mutations primaires et Co-se produisantes ont été enregistrées pour 11.619 patients. De ceux, 67,1% ont eu des mutations classiques d'EGFR, 30,8% ont eu des mutations atypiques d'EGFR et 2,2% ont eu les deux.

Une des bases de données principales pour fournir des informations détaillées moléculaires et de résultats pour l'étude était l'initiative Borne-Guidée génomique de traitement (GÉMEAUX), un grand projet de caractéristiques du coup de feu de lune de cancer de poumon®, une partie de programme de coups de feu de lune de DM Anderson®, un effort de collaboration conçu pour accélérer le développement des découvertes scientifiques dans les avances cliniques qui sauvent les durées des patients.

Pour des mutations classiques et atypiques d'EGFR, l'équipe a analysé le temps à l'échec de demande de règlement (TTF), un signe de à quelle rapidité le cancer devient résistant au traitement. Les chercheurs ont trouvé un TTF plus court et une survie générale inférieure pour des patients présentant des mutations atypiques indépendamment du type de demande de règlement. Les patients présentant des mutations classiques soignés avec le premier et troisième génération TKIs ont eu un plus long TTF.

Les chercheurs ont alors produit une Commission de 76 lignées cellulaires avec des mutations d'EGFR et ont examiné ces lignées cellulaires contre 18 inhibiteurs d'EGFR, qui ont indiqué les quatre sous-groupes distincts. Comparer la corrélation à la sensibilité de médicament par sous-groupe, contre des exons, a prouvé que les sous-groupes basés sur structure étaient plus prévisionnels que les groupes basés sur Exon. L'approche de sous-groupe a été encore validée par apprentissage automatique pour analyser des caractéristiques par des arbres de catégorie et de régression.

les mutations comme classique étaient sensibles à toutes les classes de TKIs, en particulier TKIs troisième génération. Exon 20 mutations de mise en place de boucle est resté le sous-groupe le plus hétérogène, avec certaines mutations répondant mieux à TKIs de la seconde génération. Les mutations de T790M-like étaient sensibles aux inhibiteurs d'ALK et de PKC, avec quelques mutations maintenant la sensibilité à TKIs troisième génération. Les mutations de PACC étaient les plus sensibles à TKIs de la seconde génération.

Les « protéines ne sont pas linéaires, ainsi le groupement des mutations par l'exon n'a pas semblé une approche intuitive à moi quand j'ai commencé à penser à la façon apparier le médicament droit à la bonne mutation vue dans les patients, » a dit Jacqulyne Robichaux, Ph.D., professeur adjoint de recherche thoracique/de tête et de col oncologie médicale et d'auteur important de l'étude. Les « protéines sont en trois dimensions, et ceci nous a aboutis à vérifier s'il y avait des endroits des protéines qui marquent avec la sensibilité de médicament une fois mutées, est qui ce que nous avons trouvé. Ces sous-groupes partagent les propriétés en leur structure qui associent directement à leur fonctionnement et résultats patients rétrospectivement prévus mieux que l'approche traditionnelle. »

Davantage d'accent sur le rôle des études de la deuxième génération d'ordonnancement et de contrat à terme

L'étude met en valeur également l'importance du contrôle de biomarqueur pour tous les patients présentant un diagnostic neuf ou la récidive de NSCLC. Les méthodes de ordonnancement de la deuxième génération actuelles ont la capacité de trouver le large spectre des mutations oncogènes connues du gestionnaire EGFR, pratiquement qui tombent dans un des quatre sous-groupes basés sur structure.

Les auteurs notent que c'est particulièrement important pour les mutations rares, il est plus difficile étudier que par une approche traditionnelle de test clinique basée sur différentes mutations. Les futures études prospectives aideront à raffiner et aviser le cadre de sous-groupe.

« C'est une avance importante pour des patients parce que, en ce moment, il n'y a traitement visé pas approuvé par le FDA pour la majorité de mutations d'EGFR, laissant des cliniciens dans l'obscurité pour quel médicament à employer pour quelle mutation, » Heymach a dit. « Maintenant, basé sur le groupe structurel dans lequel la mutation tombe, nous pouvons améliorer la correspondance le meilleur médicament pour une mutation donnée. Allant vers l'avant, ceci peut également aider l'orientation pour doper des efforts de développement, en vérifiant des médicaments contre un groupe entier de mutations qui sont structurellement assimilées, plutôt que contre différentes mutations. »

Source:
Journal reference:

Robichaux, J. P., et al. (2021) Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03898-1.