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Il raggruppamento delle mutazioni di EGFR fornisce un modo accurato abbinare i malati di cancro del polmone alle droghe giuste

I ricercatori dal centro del Cancro di Anderson di MD dell'università del Texas hanno scoperto che raggruppando le mutazioni (EGFR) del recettore del fattore di crescita dell'epidermide dalla struttura e dalla funzione fornisca una struttura accurata ai pazienti della corrispondenza il non piccolo cancro polmonare delle cellule (NSCLC) alle droghe giuste.

I risultati, pubblicati oggi in natura, identificano quattro sottogruppi di mutazioni ed introducono una nuova strategia per gli inibitori difficili della chinasi della tirosina (TKIs) come pure le opportunità cliniche istantanee per le terapie mirate a approvate.

“Più di 70 mutazioni differenti di EGFR sono state identificate in pazienti, ma le droghe sono state approvate soltanto per una manciata di loro. Una delle implicazioni immediate della nostra ricerca è la scoperta che le terapie che già abbiamo possono lavorare per molte di queste mutazioni. Per alcune mutazioni, le più vecchie droghe possono realmente lavorare meglio e per altre mutazioni, le più nuove droghe funzionano meglio,„ ha detto John Heymach, M.D., Ph.D., presidenza di oncologia medica toracica/testa & del collo e dell'autore senior dello studio.

Ora, in assenza di orientamento, i clinici applicano spesso la più nuova terapia per tutte le mutazioni di EGFR. Questo modello può aiutarci a selezionare immediatamente le migliori terapie per i pazienti ed eventualmente a sviluppare le migliori droghe per i sottogruppi specifici di mutazioni.„

John Heymach, studia l'autore e la presidenza senior dell'oncologia medica toracica/testa e del collo, università del Texas

Meccanismi differenti di uso primo e secondo e di terza generazione di TKIs per mirare alla proteina di EGFR. Heymach ed il suo gruppo hanno trovato che le droghe funzionano meglio per i sottogruppi sicuri basati su come le mutazioni all'interno di un impatto dato del gruppo dal punto di vista funzionale la casella dell'droga associazione sulla proteina.

I quattro sottogruppi del EGFR-mutante NSCLC identificati dal gruppo sono:

  • mutazioni del tipo di classica, con piccolo a nessun impatto sull'associazione della droga
  • Le mutazioni di T790M-like, che contengono almeno una mutazione nello spacco idrofobo e si acquistano spesso dopo la resistenza ad una terapia mirata a di prima generazione
  • Mutazioni di inserzione del ciclo dell'esone 20, caratterizzate dalle inserzioni degli amminoacidi supplementari nel ciclo dopo l'estremità del C-terminale dell'αC-elica in esone 20
  • mutazioni di compressione dell'αC-elica del P-ciclo (PACC) sulla superficie interna dell'estremità obbligatoria della casella o del C-terminale del trifosfato di adenosina dell'αC-elica

L'approccio corrente a provare le nuove droghe in EGFR-mutante NSCLC è basato sul numero dell'esone, che indica dove la mutazione si presenta all'interno di una parte lineare del DNA. Il raggruppamento delle mutazioni dall'esone ha fornito principalmente i risultati eterogenei negli studi e nei modelli clinici del laboratorio, che la nota degli autori sembra indicare una correlazione difficile fra il numero dell'esone e la sensibilità o la resistenza della droga.

“All'interno di un esone dato, mutazioni vari ampiamente. Abbiamo organizzato le mutazioni basate come urtano la struttura di EGFR e droga che lega invece, che permette le prove della droga attraverso un intero gruppo di mutazioni che sono strutturalmente simili allo stesso tempo,„ su Heymach abbiamo detto. “Crediamo che questo potrebbe trasformarsi nel nuovo approccio standard per la classificazione e la descrizione delle mutazioni e poi l'accoppiamento loro con la droga giusta.„

I grandi dati rivelano la diversità nelle mutazioni atipiche

Le mutazioni nella proteina di EGFR sono presenti in circa 15% di NSCLCs in America settentrionale e circa 30 - 40% in Asia. In generale, più di 70 tipi differenti di mutazioni di EGFR esistono. Le mutazioni “classiche„ tendono a reagire bene alle terapie mirate a approvate dalla FDA, ma le efficaci terapie e linee guida per le mutazioni “atipiche„ rimanenti stanno mancando di.

Per questo studio, i ricercatori hanno analizzato i dati da 16.175 pazienti con il EGFR-mutante NSCLC da cinque database pazienti differenti. Le mutazioni primarie e d'avvenimenti sono state registrate per 11.619 pazienti. Di quelli, 67,1% hanno avuti mutazioni classiche di EGFR, 30,8% hanno avuti mutazioni atipiche di EGFR e 2,2% hanno avuti entrambi.

Uno dei database chiave per fornire informazioni dettagliate di risultato e molecolari per lo studio era l'iniziativa Indicatore-Guida genomica di terapia (GEMELLI), un grande progetto dello scatto di luna del cancro polmonare,® parte di dati del programma degli scatti di luna di Anderson di MD®, uno sforzo di collaborazione destinato per accelerare lo sviluppo delle scoperte scientifiche negli avanzamenti clinici che salvano le vite dei pazienti.

Per sia le mutazioni classiche che atipiche di EGFR, il gruppo ha analizzato il tempo all'errore del trattamento (TTF), un'indicazione di quanto il cancro diventa rapidamente resistente alla terapia. I ricercatori hanno trovato un più breve TTF ed abbassano la sopravvivenza globale per i pazienti con le mutazioni atipiche indipendentemente dal tipo del trattamento. I pazienti con le mutazioni classiche trattate con TKIs primo e di terza generazione hanno avuti un TTF più lungo.

I ricercatori poi hanno creato un comitato di 76 linee cellulari con le mutazioni di EGFR ed hanno schermato quelle linee cellulari contro 18 inibitori di EGFR, che hanno rivelato i quattro sottogruppi distinti. Confrontando la correlazione alla sensibilità della droga dal sottogruppo, contro gli esoni, ha indicato che ai i sottogruppi basati a struttura erano più premonitori ai dei gruppi basati a esone. L'approccio del sottogruppo più ulteriormente è stato convalidato dall'apprendimento automatico per analizzare i dati dagli alberi di regressione e di classificazione.

le mutazioni del tipo di classica erano sensibili a tutte le classi di TKIs, specialmente TKIs di terza generazione. Le mutazioni di inserzione del ciclo dell'esone 20 sono rimanere il sottogruppo più eterogeneo, con determinate mutazioni che reagiscono il più bene a TKIs di seconda generazione. Le mutazioni di T790M-like erano sensibili agli inibitori di PKC e di ALK, con alcune mutazioni che conservano la sensibilità a TKIs di terza generazione. Le mutazioni di PACC erano più sensibili a TKIs di seconda generazione.

“Le proteine non sono lineari, in modo da raggruppare le mutazioni dall'esone non è sembrato un approccio intuitivo a me quando ho cominciato pensare a come abbinare la droga giusta alla giusta mutazione veduta in pazienti,„ ha detto Jacqulyne Robichaux, il Ph.D., assistente universitario della ricerca medica toracica/del collo & della testa oncologia e dell'autore principale dello studio. “Le proteine sono tridimensionali e questa piombo noi studiare se ci fossero aree delle proteine che correlano con la sensibilità della droga una volta mutate, che è che cosa abbiamo trovato. Questi sottogruppi dividono i beni in loro struttura che direttamente si riferiscono alla loro funzione e risultati pazienti in modo retrospettivo preveduti meglio dell'approccio tradizionale.„

Ulteriore enfasi sul ruolo degli studi di prossima generazione di futuro e di ordinamento

Lo studio egualmente evidenzia l'importanza della prova di biomarcatore per tutti i pazienti con una nuova diagnosi o ricorrenza di NSCLC. I metodi d'ordinamento di prossima generazione correnti hanno la capacità di individuare la gamma completa di mutazioni oncogene conosciute del driver EGFR, virtualmente che cadono in uno dei quattro ai sottogruppi basati a struttura.

Gli autori notano che questo è particolarmente importante per le mutazioni rare, che sono più difficili da studiare con un approccio tradizionale di test clinico basato sulle diverse mutazioni. Gli studi prospettivi futuri contribuiranno a raffinare ed informare la struttura del sottogruppo.

“Questo è un avanzamento importante per i pazienti perché, ora, c'è terapia mirata a non approvata dalla FDA per la maggior parte delle mutazioni di EGFR, lasciante i clinici nello scuro quanto a che droga da usare per quale mutazione,„ Heymach ha detto. “Ora, in base al gruppo strutturale in cui la mutazione cade, possiamo migliorare la corrispondenza la migliore droga per una mutazione data. Andando in avanti, questo può anche aiutare il fuoco per drogare gli sforzi di sviluppo, provando le droghe contro un intero gruppo di mutazioni che sono strutturalmente simili, piuttosto che contro le diverse mutazioni.„

Source:
Journal reference:

Robichaux, J. P., et al. (2021) Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03898-1.