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Agrupar mutações de EGFR fornece uma maneira exacta de combinar pacientes que sofre de cancro do pulmão às drogas direitas

Os pesquisadores do centro do cancro da DM Anderson da Universidade do Texas descobriram que agrupando mutações epidérmicas do receptor do factor (EGFR) de crescimento pela estrutura e pela função forneça uma estrutura exacta aos pacientes do fósforo com o câncer pulmonar não-pequeno da pilha (NSCLC) às drogas direitas.

Os resultados, publicados hoje na natureza, identificam quatro subgrupos de mutações e introduzem uma estratégia nova para inibidores de teste da quinase da tirosina (TKIs), assim como oportunidades clínicas imediatas para terapias visadas aprovadas.

“Mais de 70 mutações diferentes de EGFR foram identificadas nos pacientes, mas as drogas foram aprovadas somente para um punhado deles. Uma das implicações imediatas de nossa pesquisa é a descoberta que as terapias que nós já temos podem trabalhar para muitas destas mutações. Para algumas mutações, umas drogas mais velhas podem realmente trabalhar melhor, e para outras mutações, umas drogas mais novas trabalham melhor,” disse John Heymach, M.D., Ph.D., cadeira da oncologia médica torácica/cabeça & do pescoço e do autor superior do estudo.

Agora, na ausência da orientação, os clínicos usam frequentemente o tratamento o mais novo para todas as mutações de EGFR. Este modelo pode ajudar-nos a escolher imediatamente melhores terapias para pacientes e a desenvolver esperançosamente melhores drogas para subgrupos específicos de mutações.”

John Heymach, estuda o autor e a cadeira superiores da oncologia médica torácica/cabeça e do pescoço, Universidade do Texas

Mecanismos diferentes do Primeiro, segundo-e uso de terceira geração de TKIs para visar a proteína de EGFR. Heymach e sua equipe encontraram que as drogas trabalham melhor com certeza os subgrupos baseados em como as mutações dentro de um impacto dado do grupo funcional o bolso droga-obrigatório na proteína.

Os quatro subgrupos do EGFR-mutante NSCLC identificados pela equipe são:

  • Clássico-como mutações, com o pouco a nenhum impacto no emperramento da droga
  • As mutações de T790M-like, que contêm pelo menos uma mutação na fenda hidrofóbica e são adquiridas frequentemente após a resistência a uma terapia visada primeiro-geração
  • Mutações da inserção do laço do Exon 20, caracterizadas por inserções de ácidos aminados adicionais no laço após a extremidade do C-terminal da αC-hélice no exon 20
  • mutações da compressão da αC-hélice do P-laço (PACC) na superfície interior da extremidade obrigatória do bolso ou do C-terminal do ATP da αC-hélice

A aproximação actual a testar drogas novas no EGFR-mutante NSCLC é baseada no número do exon, que indica onde a mutação ocorre dentro de uma parcela linear do ADN. Agrupar mutações pelo exon produziu na maior parte resultados heterogêneos em estudos e nos modelos clínicos do laboratório, que a nota dos autores parece indicar uma correlação deficiente entre o número do exon e a sensibilidade ou a resistência da droga.

“Dentro de um exon dado, mutações varie extensamente. Nós organizamos as mutações baseadas como impactam a estrutura de EGFR e a droga que liga pelo contrário, que permite testando uma droga através de um grupo inteiro de mutações que são estrutural similares ao mesmo tempo, em” Heymach dissemos. “Nós acreditamos que esta poderia se transformar a aproximação padrão nova para classificar e descrever mutações e então as emparelhar com a droga direita.”

Os dados grandes revelam a diversidade em mutações atípicas

As mutações na proteína de EGFR estam presente em aproximadamente 15% de NSCLCs em America do Norte e aproximadamente 30 a 40% em Ásia. Totais, mais de 70 tipos diferentes de mutações de EGFR existem. As mutações “clássicas” tendem a responder bem às terapias visadas aprovados pelo FDA, mas as terapias eficazes e as directrizes para as mutações “atípicas” permanecendo têm faltado.

Para este estudo, os pesquisadores analisaram dados de 16.175 pacientes com EGFR-mutante NSCLC de cinco bases de dados pacientes diferentes. As mutações preliminares e co-ocorrendo foram gravadas para 11.619 pacientes. Daqueles, 67,1% tiveram mutações clássicas de EGFR, 30,8% tiveram mutações atípicas de EGFR e 2,2% tiveram ambos.

Uma das bases de dados chaves para fornecer informação detalhada molecular e do resultado para o estudo era a iniciativa Marcador-Guiada Genomic da terapia (GÊMEOS), um projecto grande do tiro de lua do câncer pulmonar,® parte dos dados do programa dos tiros de lua da DM Anderson®, um esforço colaborador projetado acelerar a revelação de descobertas científicas nos avanços clínicos que salvar as vidas dos pacientes.

Para mutações clássicas e atípicas de EGFR, a equipe analisou o tempo à falha do tratamento (TTF), uma indicação de como rapidamente o cancro se torna resistente à terapia. Os pesquisadores encontraram um TTF mais curto e abaixam a sobrevivência total para pacientes com mutações atípicas apesar do tipo do tratamento. Os pacientes com mutações clássicas tratados com o primeiro e TKIs de terceira geração tiveram um TTF mais longo.

Os pesquisadores então criaram um painel de 76 linha celular com as mutações de EGFR e seleccionaram aquelas linha celular contra 18 inibidores de EGFR, que revelaram os quatro subgrupos distintos. Comparar a correlação à sensibilidade da droga pelo subgrupo, contra exons, mostrou que os subgrupos estrutura-baseados eram mais com carácter de previsão do que grupos exon-baseados. A aproximação do subgrupo foi validada mais pela aprendizagem de máquina analisar dados por árvores da classificação e da regressão.

Clássico-como mutações eram sensível a todas as classes de TKIs, TKIs particularmente de terceira geração. As mutações da inserção do laço do Exon 20 permaneceram o subgrupo o mais heterogêneo, com determinadas mutações que respondem melhor a TKIs de segunda geração. As mutações de T790M-like eram sensíveis aos inibidores de ALK e de PKC, com algumas mutações que retêm a sensibilidade a TKIs de terceira geração. As mutações de PACC eram as mais sensíveis a TKIs de segunda geração.

As “proteínas não são lineares, assim que agrupar mutações pelo exon não me pareceu uma aproximação intuitiva quando eu comecei pensar sobre como combinar a droga direita à mutação direita vista nos pacientes,” disse Jacqulyne Robichaux, Ph.D., professor adjunto da pesquisa médica torácica/da cabeça & do pescoço oncologia e do autor principal do estudo. As “proteínas são tridimensionais, e esta conduziu-nos investigar se havia umas áreas das proteínas que correlacionam com a sensibilidade da droga quando transformadas, que é o que nós encontramos. Estes subgrupos compartilham das propriedades em sua estrutura que se relacionam directamente a seus função e resultados pacientes retrospectiva previstos melhor do que a aproximação tradicional.”

Ênfase mais adicional no papel de estudos arranjar em seqüência e de futuro da próxima geração

O estudo igualmente destaca a importância do teste do biomarker para todos os pacientes com um diagnóstico ou um retorno novo de NSCLC. A próxima geração actual que arranja em seqüência métodos tem a capacidade para detectar o espectro completo das mutações oncogenic conhecidas do motorista EGFR, virtualmente que caem em um dos quatro subgrupos estrutura-baseados.

Os autores notam que este é especialmente importante para as mutações raras, que são mais difíceis de estudar com uma aproximação tradicional do ensaio clínico baseada em mutações individuais. Os estudos em perspectiva futuros ajudarão a refinar e informar a estrutura do subgrupo.

“Este é um avanço importante para pacientes porque, agora, há uma terapia visada não aprovado pelo FDA para a maioria de mutações de EGFR, deixando clínicos na obscuridade a respeito de que droga a se usar para que mutação,” Heymach disse. “Agora, com base no grupo estrutural em que a mutação cai, nós podemos melhorar o fósforo a melhor droga para uma mutação dada. Indo para a frente, isto pode igualmente ajudar o foco a drogar esforços de revelação, testando drogas contra um grupo inteiro de mutações que são estrutural similares, um pouco do que contra mutações individuais.”

Source:
Journal reference:

Robichaux, J. P., et al. (2021) Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03898-1.