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Agrupar mutaciones de EGFR ofrece una manera exacta de igualar a enfermos de cáncer del pulmón a las drogas derechas

Los investigadores Del Doctor en Medicina centro de la Universidad de Texas del cáncer de Anderson han descubierto que agrupando mutaciones epidérmicas del receptor del factor (EGFR) de incremento por la estructura y la función ofrezca un marco exacto a los pacientes del fósforo del no-pequeño cáncer de pulmón de la célula (NSCLC) a las drogas derechas.

Las conclusión, publicadas hoy en naturaleza, determinan cuatro subgrupos de mutaciones e introducen una nueva estrategia para los inhibidores de prueba de la cinasa de la tirosina (TKIs), así como las oportunidades clínicas inmediatas para las terapias apuntadas aprobadas.

“Más de 70 diversas mutaciones de EGFR se han determinado en pacientes, pero las drogas se han aprobado solamente para un puñado de ellos. Una de las implicaciones inmediatas de nuestra investigación es el descubrimiento que las terapias que tenemos ya pueden trabajar para muchas de estas mutaciones. Para algunas mutaciones, drogas más viejas pueden trabajar real mejor, y para otras mutaciones, drogas más nuevas trabajan mejor,” dijo a Juan Heymach, M.D., Ph.D., silla de la oncología médica torácica/de la culata de cilindro y del cuello y del autor mayor del estudio.

Ahora, en ausencia de la dirección, los clínicos utilizan a menudo el más nuevo tratamiento para todas las mutaciones de EGFR. Este modelo puede ayudarnos a escoger mejores terapias para los pacientes inmediatamente y esperanzadamente a desarrollar mejores drogas para los subgrupos específicos de mutaciones.”

Juan Heymach, estudia el autor y la silla mayores de la oncología médica torácica/de la culata de cilindro y del cuello, Universidad de Texas

Diversos mecanismos del Primer, segundo-y de tercera generación uso de TKIs para apuntar la proteína de EGFR. Heymach y sus personas encontraron que las drogas trabajan mejor con certeza a los subgrupos basados en cómo las mutaciones dentro de un impacto dado del grupo funcionalmente la cavidad droga-obligatoria en la proteína.

Los cuatro subgrupos del EGFR-mutante NSCLC determinados por las personas son:

  • Clásico-como mutaciones, con poco a ningún impacto en el atascamiento de la droga
  • Las mutaciones de T790M-like, que contienen por lo menos una mutación en la hendidura hidrofóbica y se detectan a menudo después de resistencia a una terapia apuntada de primera generación
  • Mutaciones de la inserción del rizo del exón 20, caracterizadas por inserciones de aminoácidos adicionales en el rizo después del extremo de la C-terminal de la αC-hélice en el exón 20
  • mutaciones de la compresión de la αC-hélice del P-rizo (PACC) en la superficie interior del extremo obligatorio de la cavidad o de la C-terminal del ATP de la αC-hélice

La aproximación actual a probar las nuevas drogas en el EGFR-mutante NSCLC se basa en el número del exón, que indica donde la mutación ocurre dentro de una porción lineal de la DNA. Agrupar mutaciones por el exón ha producido sobre todo resultados heterogéneos en estudios y los modelos clínicos del laboratorio, que la nota de los autores parece indicar una correlación pobre entre el número del exón y sensibilidad o resistencia de la droga.

“Dentro de un exón dado, mutaciones varíe extensamente. Ordenamos las mutaciones basadas en cómo afectan la estructura de EGFR y la droga que ata en lugar de otro, que permite para probar una droga a través de un grupo entero de las mutaciones que son estructural similares al mismo tiempo,” Heymach dijimos. “Creemos que ésta podría convertirse en la nueva aproximación estándar para clasificar y describir mutaciones y después emparejarlas con la droga derecha.”

Los datos grandes revelan diversidad en mutaciones anormales

Las mutaciones en la proteína de EGFR están presentes en el cerca de 15% de NSCLCs en Norteamérica y cerca de 30 al 40% en Asia. Totales, más de 70 diversos tipos de mutaciones de EGFR existen. Las mutaciones “clásicas” tienden a responder bien a las terapias apuntadas aprobadas por la FDA, pero que seguían habiendo las terapias efectivas y las pautas para las mutaciones “anormales” han estado faltando.

Para este estudio, los investigadores analizaban datos a partir de 16.175 pacientes con el EGFR-mutante NSCLC a partir de cinco diversas bases de datos pacientes. Las mutaciones primarias y de co-ocurrencias fueron registradas para 11.619 pacientes. De ésos, 67,1% tenían mutaciones clásicas de EGFR, 30,8% tenían mutaciones anormales de EGFR y 2,2% tenían ambos.

Una de las bases de datos dominantes para ofrecer la información molecular y del resultado detallada para el estudio era la iniciativa Marcador-Conducida Genomic de la terapia (GÉMINIS), un proyecto grande del tiro de luna del cáncer de pulmón,® parte de los datos del programa de los tiros de luna del Doctor en Medicina Anderson®, un esfuerzo colaborativo diseñado para acelerar el revelado de descubrimientos científicos en los avances clínicos que salvan las vidas de los pacientes.

Para las mutaciones clásicas y anormales de EGFR, las personas analizaban el tiempo a la falla del tratamiento (TTF), una indicación de cómo el cáncer llega a ser rápidamente resistente a la terapia. Los investigadores encontraron un TTF más corto y bajan la supervivencia total para los pacientes con mutaciones anormales sin importar tipo del tratamiento. Los pacientes con mutaciones clásicas tratados con primer y de tercera generación TKIs tenían un TTF más largo.

Los investigadores después crearon un panel de 76 variedades de células con mutaciones de EGFR y revisaron esas variedades de células contra 18 inhibidores de EGFR, que revelaron a los cuatro subgrupos distintos. Comparar la correlación a la sensibilidad de la droga del subgrupo, comparado con exones, mostró que los subgrupos estructura-basados eran más proféticos que grupos exón-basados. La aproximación del subgrupo fue validada más a fondo aprendiendo de máquina analizar datos por los árboles de la clasificación y de la regresión.

Clásico-como mutaciones eran sensible a todas las clases de TKIs, determinado TKIs de tercera generación. Las mutaciones de la inserción del rizo del exón 20 seguían siendo el subgrupo más heterogéneo, con ciertas mutaciones respondiendo mejor a TKIs de segunda generación. Las mutaciones de T790M-like eran sensibles a los inhibidores de ALK y de PKC, con algunas mutaciones conservando sensibilidad a TKIs de tercera generación. Las mutaciones de PACC eran las más sensibles a TKIs de segunda generación.

Las “proteínas no son lineales, así que agrupar mutaciones por el exón no parecía una aproximación intuitiva a mí cuando comencé a pensar en cómo igualar la droga derecha a la mutación correcta vista en pacientes,” dijo a Jacqulyne Robichaux, Ph.D., profesor adjunto de la investigación médica torácica/de la culata de cilindro y del cuello de la oncología y del autor importante del estudio. Las “proteínas son tridimensionales, y ésta nos llevó a investigar si había áreas de las proteínas que correlacionan con la sensibilidad de la droga cuando están transformadas, que es lo que encontramos. Estos subgrupos comparten las propiedades en su estructura que se relacionan directamente con su función y resultados pacientes retrospectivo previstos mejor que la aproximación tradicional.”

Énfasis adicional en el papel de los estudios de la secuencia y del futuro de la siguiente-generación

El estudio también destaca la importancia de la prueba del biomarker para todos los pacientes con una nueva diagnosis o repetición de NSCLC. La siguiente-generación actual que ordena métodos tiene la capacidad de descubrir el espectro completo de las mutaciones oncogénicas sabidas del impulsor EGFR, virtualmente que bajan en uno de los cuatro subgrupos estructura-basados.

Los autores observan que esto es especialmente importante para las mutaciones raras, que son más difíciles de estudiar con una aproximación tradicional de la juicio clínica basada en mutaciones individuales. Los estudios anticipados futuros ayudarán a refinar y a informar al marco del subgrupo.

“Esto es un avance importante para los pacientes porque, ahora, hay terapia apuntada no aprobada por la FDA para la mayoría de mutaciones de EGFR, dejando a clínicos en la oscuridad en cuanto a qué droga a utilizar para qué mutación,” Heymach dijo. “Ahora, sobre la base del grupo estructural en quien la mutación baja, podemos mejorar el fósforo la mejor droga para una mutación dada. Yendo adelante, esto puede también ayudar al foco para drogar esfuerzos de revelado, probando las drogas contra un grupo entero de las mutaciones que son estructural similares, bastante que contra mutaciones individuales.”

Source:
Journal reference:

Robichaux, J. P., et al. (2021) Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03898-1.