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I virus mutevoli SARS-CoV-2 guadagnano il più alta infettività e causano la diffusione più rapida di infezione

I virus accumulano le mutazioni mentre ripiegano in celle infettate. La replica ripetuta può piombo agli sforzi virali che mostrano la virulenza attenuata. Tali sforzi possono fungere da vaccini se il virus attenuato può produrre l'immunità senza malattia seria.

Questo approccio non è nuovo. Albert Sabin ha sviluppato un vaccino attenuato del virus polio nella metà del XX secolo che ha contribuito a sradicare la polio naturale nell'emisfero occidentale. I vaccini virali attenuati per rosolia, il morbillo, la febbre gialla ed altre malattie sono ampiamente usati.

Può un simile vaccino essere sviluppato per COVID-19?

I ricercatori all'università di Alabama a Birmingham hanno pubblicato uno studio fondamentale per quella possibilità nel giornale della virologia. Hanno fatto una domanda semplice: Quali mutazioni predominano quando il virus SARS-CoV-2 che causa COVID-19 si sviluppa nelle generazioni successive -; passaggi chiamati dai virologi -; nella cultura del tessuto?

I ricercatori di UAB hanno trovato che SARS-CoV-2 isolati adattati rapido mentre si sono sviluppati nei passaggi ripetuti in celle di Vero E6, uno sforzo delle celle del rene che è comunemente usato per la propagazione del virus. I virus mutevoli hanno guadagnato il più alta infettività, hanno dimostrato l'infezione più rapida sparsa ed hanno fatto drammaticamente le più grandi placche sulle celle di Vero. Una placca è un frammento visibile del livello delle cellule in cui le celle si distruggono da moltiplicazione virale e rilasciano.

Per uno dei carichi di rottura SARS-CoV-2 verificati dai ricercatori di UAB -; uno sforzo dallo Stato del Washington Che era il primo virus COVID-19 ha individuato negli Stati Uniti all'inizio del 2020 -; il numero medio delle particelle contagiose del virus rilasciate dalle celle era di 100 volte di meno che il numero delle particelle contagiose rilasciate dopo i quattro passaggi.

I ricercatori, piombo da Ilya Frolov, Ph.D., professore nel dipartimento di UAB di microbiologia, trovato che l'evoluzione virale si è sviluppata da due meccanismi importanti. Il primo era positivamente un'inserzione di sette amminoacidi, compreso due - amminoacidi fatti pagare, nella proteina della punta dell'isolato di Washington SARS-CoV-2. Il virus usa le sue proteine della punta per fissare ai ricevitori ACE2 sulle celle, avvianti la sua entrata nella cella. Quindi, la proteina della punta è un determinante importante della patogenesi.

Il secondo meccanismo era un cambiamento di un amminoacido da serina a glicina, una mutazione chiamata S686G, nella proteina della punta vicino al suo sito di fenditura. Entrambi i meccanismi hanno aumentato l'abilità del mutante a legatura al solfato di heparan, che è abbondantemente presente sulla superficie delle celle. I due cambiamenti egualmente hanno aumentato la dimensione della placca e la tariffa della diffusione di infezione. Che legare al solfato di heparan sulla membrana cellulare sembra essere il meccanismo del collegamento primario del virus prima di alta interazione di affinità della punta con il ricevitore cellulare ACE2. Come prova di importanza biologica, soluzioni di eparina -; un polisaccaride relativo -; ha inibito l'infettività dei virus mutanti che mostrano l'associazione aumentata al solfato di heparan, mentre l'eparina non ha diminuito l'infettività dei virus del non mutante.

Per verificare gli effetti indipendenti dei due meccanismi principali, i ricercatori di UAB hanno clonato ciascuno si trasformano il DNA che era una copia del genoma di prima Wuhan, Cina, l'isolato SARS-CoV-2 ordinato nel gennaio 2020. Le copie del RNA prodotte da queste costruzioni del DNA sono state consegnate nelle celle e le celle quindi hanno prodotto il virus. I ricercatori hanno trovato che ogni singolo meccanismo ha aumentato l'associazione delle costruzioni al solfato di heparan e una costruzione del doppio mutante con entrambi i cambiamenti ha avuta gradi di infezione significativamente più alti che qualsiasi singolo mutante.

Una caratteristica importante di doppio mutante è che sua ulteriore evoluzione in celle coltivate sembra essere improbabile.„

Ilya Frolov, Ph.D., il professor, dipartimento di UAB di microbiologia

Dice i singoli mutanti recombinanti continuati per accumulare le varie mutazioni del secondo sito in ulteriori passaggi, mentre il doppio mutante che ha contenuto sia l'inserzione dell'amminoacido che S686G era stabile e non ha acquistato i cambiamenti supplementari.

Intrigante, SARS-CoV-2 è un coronavirus del RNA del positivo-filo. Alphaviruses è egualmente virus a RNA del positivo-filo. Altri hanno indicato che il chikungunya dei alphaviruses, l'encefalite equina venezuelana, il fiume di Ross e il Sindbis hanno mostrato la simile evoluzione rapida durante la crescita nella coltura cellulare, compreso la dimensione aumentata della placca, una più forte interazione con il solfato di heparan e una diffusione stimolata dell'infezione.

D'importanza, questi alphaviruses mutevoli erano solitamente drammaticamente meno patogeni in mouse ed in esseri umani.

“Come con i mutanti dell'solfato-associazione di heparan di altri virus di RNA+, il SARS-CoV-2 mutevole può anche essere attenuato in vivo, specialmente il doppio mutante che dimostra il fenotipo adattato,„ Frolov ha detto. “Così, possono anche essere usati come base per lo sviluppo dei vaccini attenuati in tensione della stalla per COVID-19.„

Source:
Journal reference:

Shiliaev, N., et al. (2021) Natural isolate and recombinant SARS-CoV-2 rapidly evolve in vitro to higher infectivity through more efficient binding to heparan sulfate and reduced S1/S2 cleavage. Journal of Virology. doi.org/10.1128/JVI.01357-21.