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Los virus desarrollados SARS-CoV-2 ganan una extensión más rápida más alta de la infección de la contagiosidad y de la causa

Los virus acumulan mutaciones mientras que repliegan en células infectadas. La réplica relanzada puede llevar a las deformaciones virales que muestran virulencia atenuada. Tales deformaciones pueden actuar como vacunas si el virus atenuado puede producir inmunidad sin enfermedad seria.

Esta aproximación no es nueva. Albert Sabin desarrolló una vacuna atenuada del virus de la polio en los mediados del siglo XX que ayudaron a suprimir poliomielitis natural en el hemisferio occidental. Las vacunas virales atenuadas para el sarampión, el sarampión, la fiebre amarilla y otras enfermedades son ampliamente utilizadas.

¿Puede una vacuna similar ser desarrollada para COVID-19?

Los investigadores en la universidad de Alabama en Birmingham han publicado un estudio fundacional para esa posibilidad en el gorrón de la virología. Hicieron una pregunta simple: Predominan qué mutaciones cuando el virus SARS-CoV-2 que causa COVID-19 se crece en generaciones sucesivas -; pasajes llamados de los virólogos -; ¿en cultura del tejido?

Los investigadores de UAB encontraron que SARS-CoV-2 los aislantes adaptados rápidamente como crecieron en pasajes relanzados en las células de Vero E6, una deformación de las células del riñón que es de uso general para la propagación del virus. Los virus desarrollados ganaron una contagiosidad más alta, demostraron una infección más rápida extendida e hicieron dramáticamente placas más grandes en las células de Vero. Una placa es un fragmento visible de la capa de la célula donde las células son destruidas por la multiplicación viral y liberan.

Para una de las deformaciones SARS-CoV-2 probadas por los investigadores de UAB -; una deformación del estado de Washington que era el primer virus COVID-19 descubrió en los Estados Unidos a principios de 2020 -; el número medio de partículas infecciosas del virus liberadas de las células era de cien veces menos que el número de partículas infecciosas liberadas después de cuatro pasajes.

Los investigadores, llevados por Ilya Frolov, Ph.D., profesor en el departamento de UAB de la microbiología, encontrado que la evolución viral se convirtió por dos mecanismos importantes. El primer era una inserción de siete aminoácidos, incluyendo dos positivo - aminoácidos cargados, en la proteína del pico del aislante de Washington SARS-CoV-2. El virus utiliza sus proteínas del pico para sujetar a los receptores ACE2 en las células, accionando su asiento en la célula. Así, la proteína del pico es un determinante importante de la patogenesia.

El segundo mecanismo era un cambio de un aminoácido de la serina a la glicocola, una mutación llamada S686G, en la proteína del pico cerca de su sitio de la hendidura. Ambos mecanismos aumentaron la capacidad del mutante al lazo al sulfato del heparan, que está abundante presente en la superficie de células. Los dos cambios también aumentaron talla de la placa y el índice de extensión de la infección. Que el atar al sulfato del heparan en la membrana celular aparece ser el mecanismo de la agregación primaria del virus antes de la alta acción recíproca de la afinidad del pico con el receptor celular ACE2. Como prueba de la significación biológica, soluciones de la heparina -; un polisacárido relacionado -; inhibió la contagiosidad de los virus del mutante que muestran el atascamiento creciente al sulfato del heparan, mientras que la heparina no redujo la contagiosidad de los virus del no-mutante.

Para probar los efectos independientes de los dos mecanismos mayores, los investigadores de UAB reprodujeron cada cambio en la DNA que era una copia del genoma del primer Wuhan, China, aislante SARS-CoV-2 ordenado en enero de 2020. Las copias del ARN producidas de estas construcciones de la DNA fueron entregadas en las células, y las células después produjeron el virus. Los investigadores encontraron que cada único mecanismo aumentó el atascamiento de las construcciones al sulfato del heparan, y una construcción del doble-mutante con ambos cambios tenía índices de infección importante más altos que cualquier único mutante.

Una característica importante del mutante doble es que su evolución posterior en células cultivadas aparece ser inverosímil.”

Ilya Frolov, Ph.D., profesor, departamento de UAB de la microbiología

Él dice los únicos mutantes recombinantes continuados para acumular diversas mutaciones del segundo-sitio en otros pasajes, mientras que el mutante doble que contuvo la inserción del aminoácido y S686G era estable y no detectó cambios adicionales.

Intrigantamente, SARS-CoV-2 es un coronavirus del ARN del positivo-cabo. Alphaviruses es también virus del ARN del positivo-cabo. Otros han mostrado que el chikungunya de los alphaviruses, la encefalitis equina venezolana, el río de Ross y el Sindbis mostraron la evolución rápida similar durante incremento en cultivo celular, incluyendo talla creciente de la placa, una acción recíproca más fuerte con el sulfato del heparan y una extensión estimulada de la infección.

Importantemente, estos alphaviruses desarrollados eran generalmente dramáticamente menos patógenos en ratones y seres humanos.

“Como con los mutantes sulfato-obligatorios del heparan de otros virus de RNA+, el SARS-CoV-2 desarrollado se puede también atenuar in vivo, determinado el mutante doble que demuestra el fenotipo más adaptado,” Frolov dijo. “Así, pueden también ser utilizados como base para el revelado de las vacunas atenuadas vivas del establo para COVID-19.”

Source:
Journal reference:

Shiliaev, N., et al. (2021) Natural isolate and recombinant SARS-CoV-2 rapidly evolve in vitro to higher infectivity through more efficient binding to heparan sulfate and reduced S1/S2 cleavage. Journal of Virology. doi.org/10.1128/JVI.01357-21.