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Approche nouvelle de thérapie combiné pour maintenir la leucémie à la baie

Dans les leucémies myéloïdes chroniques, le blocage de la kinase trop active JAK2 par une approche visée de traitement est seulement atténuation des sympt40mes des patients, mais ne peut pas vraiment changer le cours de la maladie. Une étude par l'université de Bâle a prouvé qu'il peut être possible d'améliorer les effets thérapeutiques en empêchant supplémentaire une voie spécifique de signalisation. Les résultats sont si d'une façon convaincante qu'ils déjà soient comportés aux études cliniques dans une approche de « banc-à-chevet ».

Dans des tumeurs de myéloprolifératif, une forme de leucémie myéloïde chronique, le fuselage produit continuellement trop de globules sanguins tels que des globules rouges, des plaquettes et des polynucléaires. Ceci peut mener à la thrombose, à la rate agrandie et aux sympt40mes constitutionnels tels que la perte de poids, la douleur osseuse et la fatigue. Les affects de la maladie autour d'un dans cents mille adultes par an et, dans le pire des cas, extrémités dans la leucémie aiguë avec une espérance de vie courte.

La maladie est déclenchée par les mutations qui rendent la tyrosine kinase JAK2 de manière permanente en activité, au lieu seulement de l'commande une fois eue besoin. Ceci signifie que la moelle osseuse reçoit continuellement des signes de produire les globules sanguins neufs. Pendant environ dix années maintenant, on a employé des inhibiteurs qui visent à limiter l'activité de JAK2.

Les points faibles de la monothérapie de l'inhibiteur JAK2

« Les espoirs que nous avons pris pour la demande de règlement avec les inhibiteurs JAK2 n'ont pas été entièrement comblés, » dit professeur Sara Christina Meyer, chef de l'équipe de recherche myéloïde de malignités au service de la biomédecine à l'université de Bâle et médecin traitant en hématologie au centre hospitalier universitaire de Bâle (USB). Tandis que les sympt40mes s'améliorent, la proportion de cellules de leucémie dans le sang demeure haut et après que quelques années les patients ne réagissent souvent plus à la demande de règlement. « Nous abordons la question pourquoi ce traitement visé n'est pas plus efficace. »

Son équipe de recherche se concentre sur la voie de signalisation de MAPK, qui est impliquée dans le développement de plusieurs cancers, et est réglée par JAK2 dans des tumeurs de myéloprolifératif.

Nous avons trouvé dans des études précédentes que cette voie de signalisation demeure active en dépit de l'inhibition JAK2, et continue à stimuler l'hématopoïèse. »

Professeur Sara Christina Meyer

Pour obtenir au fond du problème, les chercheurs ont pour cette raison neutralisé ERK1/2 - un élément important de la voie de signalisation de MAPK - en plus de JAK2, et vérifié si tels ont combiné viser des travaux mieux dans la leucémie de combat. Ils ont utilisé trois systèmes de test différents pour faire ceci : les cultures cellulaires déterminées de leucémie, souris modélise pour la leucémie myéloïde, et les échantillons de sang et de moelle osseuse provenant des patients. Pour neutraliser ERK1/2, ils ont employé les inhibiteurs qui sont récent devenus procurables et bloquent particulièrement ERK1/2. Un des composés, ainsi qu'un inhibiteur JAK2 approuvé, ont été donnés pour l'étude par la compagnie Novartis. Dans les modèles de souris, les chercheurs ont également neutralisé les gènes pour ERK1/2 suivre des méthodes de biologie moléculaire.

La combinaison fonctionne mieux pour maintenir la leucémie à la baie

Dans chacune des trois approches de test, l'efficacité de la demande de règlement de l'inhibiteur JAK2 était améliorée une fois combinée avec la désignation d'objectifs d'ERK1/2. Ceci a été vu par une réduction de production des globules sanguins et (dans le modèle de souris) réduction de taille de rate. Meyer le trouve encourageant en particulier que le traitement combiné réduit la proportion de cellules de leucémie en sang et moelle osseuse, qui est à peine jamais le cas avec les inhibiteurs JAK2 en tant qu'agents uniques et pourrait réellement modifier le cours de la maladie à plus long terme.

Grâce à ces résultats prometteurs, l'approche nouvelle de thérapie combiné a été promptement mise en application dans un test clinique international de la phase 1/2 et déjà est employée dans un nombre restreint de patients. Meyer s'attend à des premiers résultats pendant les prochains mois.

Ce circuit important de banc au chevet est très proche du coeur de Meyer et, dans sa vue, met en valeur la transparence du domaine d'hématologie à l'innovation : « En tant qu'un clinicien et chercheur, mon orientation est clairement sur améliorer des traitements. Ma motivation principale est de trouver quelque chose qui fonctionne non seulement dans l'assiette, mais peut réellement aider des gens avec des leucémies telles que des tumeurs de myéloprolifératif. »

Source:
Journal reference:

Brkic, S., et al. (2021) Dual targeting of JAK2 and ERK interferes with the myeloproliferative neoplasm clone and enhances therapeutic efficacy. Leukemia. doi.org/10.1038/s41375-021-01391-2.