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Approccio novello di terapia di combinazione per tenere leucemia alla campata

Nelle leucemie croniche, bloccare la chinasi iperattiva JAK2 tramite un approccio mirato a di terapia è soltanto attenuare i sintomi dei pazienti, ma non può vero cambiare il corso della malattia. Uno studio dall'università di Basilea ha indicato che può essere possibile migliorare gli effetti terapeutici ulteriormente inibendo una via specifica di segnalazione. I risultati sono così in modo convincente che già stanno comprendendi negli studi clinici in un approccio “del banco--lato del letto„.

Nei neoplasma myeloproliferative, un modulo della leucemia cronica, l'organismo produce costantemente troppi globuli quali gli eritrociti, le piastrine ed i granulociti. Ciò può piombo a trombosi, alla milza ingrandetta ed ai sintomi costituzionali quali perdita di peso, osteoalgia e fatica. Le influenze di malattia intorno ad una in cento mila adulti all'anno e, nel peggiore dei casi, estremità nella leucemia acuta con una speranza di vita di scarsità.

La malattia è avviata soltanto dalle mutazioni che inducono la chinasi della tirosina JAK2 ad essere permanentemente attiva, invece di attivazione una volta avuta bisogno di. Ciò significa che il midollo osseo riceve costantemente i segnali produrre i nuovi globuli. Per circa dieci anni ora, gli inibitori sono stati usati che mirano a limitare l'attività di JAK2.

Le imperfezioni di monoterapia dell'inibitore JAK2

“Le aspettative che abbiamo avuti per il trattamento con gli inibitori JAK2 completamente non sono state incontrate,„ dice il professor Sara Christina Meyer, guida del gruppo di ricerca mieloide di malignità al dipartimento della biomedicina all'università di Basilea e di medico di partecipazione in ematologia all'ospedale universitario di Basilea (USB). Mentre i sintomi migliorano, la percentuale di celle di leucemia nel sangue rimane alta e dopo che alcuni anni i pazienti spesso più non reagiscono al trattamento. “Stiamo rivolgendo la domanda perché questa terapia mirata a non è più efficace.„

Il suo gruppo di ricerca mette a fuoco sulla via di segnalazione di MAPK, che è compresa nello sviluppo di parecchi cancri ed è gestito da JAK2 nei neoplasma myeloproliferative.

Abbiamo trovato negli studi precedenti che questa via di segnalazione rimane attiva malgrado inibizione JAK2 e continua a stimolare l'ematopoiesi.„

Il professor Sara Christina Meyer

Per ottenere alla root del problema, i ricercatori quindi hanno disattivato ERK1/2 - una componente importante della via di segnalazione di MAPK - oltre a JAK2 ed esaminatore se tali hanno combinato l'ottimizzazione degli impianti meglio nella leucemia di combattimento. Hanno usato tre sistemi di prova differenti per fare questo: le colture cellulari stabilite di leucemia, mouse modella per la leucemia mieloide ed il sangue ed i campioni del midollo osseo dai pazienti. Per disattivare ERK1/2, hanno usato gli inibitori che recentemente sono diventato disponibili e specificamente bloccano ERK1/2. Uno dei composti come pure un inibitore approvato JAK2, sono stati preveduti lo studio dalla società Novartis. Nei modelli del mouse, i ricercatori egualmente hanno disattivato i geni per ERK1/2 facendo uso dei metodi di biologia molecolare.

La combinazione funziona meglio per tenere la leucemia alla campata

In tutti e tre gli approcci della prova, l'efficacia del trattamento dell'inibitore JAK2 è stata migliorata una volta combinata con l'ottimizzazione di ERK1/2. Ciò è stata veduta tramite una riduzione della produzione del globulo e (nel modello del mouse) una riduzione della dimensione della milza. Meyer trova che che incoraggia specialmente quella il trattamento combinato diminuisce la percentuale di celle di leucemia in sangue e midollo osseo, che è appena mai il caso con gli inibitori JAK2 come singoli agenti e potrebbe realmente alterare il corso di malattia a lungo termine.

Grazie a questi risultati di promessa, l'approccio novello di terapia di combinazione è stato applicato subito in un test clinico internazionale di fase 1/2 e già sta utilizzando in un piccolo numero di pazienti. Meyer prevede i primi risultati nei prossimi mesi.

Questo percorso importante dal banco al lato del letto è molto vicino al cuore di Meyer e, nel suo punto di vista, evidenzia l'apertura del campo dell'ematologia ad innovazione: “Come un clinico e ricercatore, il mio fuoco è chiaramente sul miglioramento delle terapie. La mia motivazione principale è di trovare qualcosa che non solo funzioni nel piatto, ma possa realmente aiutare la gente con le leucemie quali i neoplasma myeloproliferative.„

Source:
Journal reference:

Brkic, S., et al. (2021) Dual targeting of JAK2 and ERK interferes with the myeloproliferative neoplasm clone and enhances therapeutic efficacy. Leukemia. doi.org/10.1038/s41375-021-01391-2.