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Aproximação nova da terapia da combinação para manter a leucemia no louro

Em leucemia crônicas, obstruir a quinase overactive JAK2 por uma aproximação visada da terapia é somente abrandar os sintomas dos pacientes, mas não pode verdadeiramente mudar o curso da doença. Um estudo pela universidade de Basileia mostrou que pode ser possível melhorar os efeitos terapêuticos adicionalmente inibindo um caminho específico da sinalização. Os resultados são tão de forma convincente que estão sendo incorporados já em estudos clínicos em uma aproximação da “banco-à-cabeceira”.

Em neoplasma myeloproliferative, um formulário da leucemia crônica, o corpo produz constantemente glóbulos demais tais como eritrócites, plaqueta e granulocytes. Isto pode conduzir à trombose, baço ampliado e sintomas constitucionais tais como a perda de peso, dor de osso e fadiga. As influências da doença em torno de uma no cem mil adultos pelo ano e, na pior das hipóteses, extremidades na leucemia aguda com uma esperança de vida curto.

A doença é provocada pelas mutações que fazem com que a quinase da tirosina JAK2 seja permanentemente activa, em vez somente da activação quando necessário. Isto significa que a medula recebe constantemente sinais produzir glóbulos novos. Por aproximadamente dez anos agora, os inibidores foram usados que apontam limitar a actividade de JAK2.

Os defeitos do monotherapy do inibidor JAK2

“As expectativas que nós tivemos para o tratamento com os inibidores JAK2 não foram encontradas inteiramente,” diz o professor Sara Christina Meyer, líder da equipa de investigação mielóide das malignidades no departamento da biomedicina na universidade de Basileia e de médico de comparecimento na hematologia no hospital da universidade de Basileia (USB). Quando os sintomas melhorarem, a proporção de pilhas da leucemia no sangue permanece alta e depois que alguns anos os pacientes frequentemente já não respondem ao tratamento. “Nós estamos endereçando a pergunta porque esta terapia visada não é mais eficaz.”

Sua equipa de investigação centra-se sobre o caminho da sinalização de MAPK, que é envolvido na revelação de diversos cancros, e é controlada por JAK2 em neoplasma myeloproliferative.

Nós encontramos em estudos precedentes que este caminho da sinalização permanece activo apesar da inibição JAK2, e continua a estimular o hematopoiesis.”

Professor Sara Christina Meyer

Para obter à raiz do problema, os pesquisadores desactivaram conseqüentemente ERK1/2 - um componente importante do caminho da sinalização de MAPK - além do que JAK2, e investigado se tais combinaram a escolha de objectivos de trabalhos melhor na leucemia de combate. Usaram três sistemas de teste diferentes para fazer este: as culturas celulares estabelecidas da leucemia, rato modelam para a leucemia mielóide, e o sangue e as amostras da medula dos pacientes. Para desactivar ERK1/2, usou os inibidores que se têm tornado recentemente disponíveis e obstrui especificamente ERK1/2. Um dos compostos, assim como um inibidor JAK2 aprovado, foi fornecido para o estudo pela empresa Novartis. Nos modelos do rato, os pesquisadores igualmente desactivaram os genes para ERK1/2 usando métodos da biologia molecular.

A combinação trabalha melhor para manter a leucemia no louro

Em todas as três aproximações do teste, a eficácia do tratamento do inibidor JAK2 foi aumentada quando combinada com a escolha de objectivos de ERK1/2. Isto foi visto por uma redução na produção do glóbulo e (no modelo do rato) pela redução do tamanho do baço. Meyer encontra que que incentiva particularmente aquele tratamento combinado reduz a proporção de pilhas da leucemia no sangue e na medula, que é mal nunca o caso com os inibidores JAK2 como únicos agentes e poderia realmente alterar o curso da doença no longo prazo.

Os agradecimentos a estes resultados prometedores, a aproximação nova da terapia da combinação foram executados prontamente em um ensaio clínico internacional da fase 1/2 e estão sendo usados já em um pequeno número de pacientes. Meyer espera primeiros resultados nos próximos meses.

Este trajecto importante do banco à cabeceira é muito próximo ao coração de Meyer e, em sua opinião, destaca a abertura do campo da hematologia à inovação: “Como um clínico e um pesquisador, meu foco está claramente em melhorar terapias. Minha motivação principal é encontrar algo que trabalha não somente no prato, mas pode realmente ajudar povos com leucemia tais como neoplasma myeloproliferative.”

Source:
Journal reference:

Brkic, S., et al. (2021) Dual targeting of JAK2 and ERK interferes with the myeloproliferative neoplasm clone and enhances therapeutic efficacy. Leukemia. doi.org/10.1038/s41375-021-01391-2.