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Aproximación nueva de la terapia de la combinación para guardar leucemia en el tramo

En leucemias crónicas, cegar la cinasa activa JAK2 por una aproximación apuntada de la terapia es solamente atenuación de los síntomas de los pacientes, pero no puede cambiar verdad el curso de la enfermedad. Un estudio por la universidad de Basilea ha mostrado que puede ser posible perfeccionar los efectos terapéuticos además inhibiendo un camino específico de la transmisión de señales. Los resultados son tan convincentemente que se están incorporando ya en estudios clínicos en una aproximación de la “banco de trabajo-a-cabecera”.

En neoplasmas myeloproliferative, una forma de la leucemia crónica, la carrocería produce constante a demasiados glóbulos tales como eritrocitos, plaquetas y granulocytes. Esto puede llevar a la trombosis, bazo aumentado y los síntomas constitucionales tales como baja de peso, dolor óseo y fatiga. Las influencias de la enfermedad alrededor de una en cientos mil adultos por año y, en el peor de los casos, extremos en leucemia aguda con una expectativa de la corta vida.

La enfermedad es accionada por las mutaciones que hacen la cinasa de la tirosina JAK2 ser permanente activa, en vez solamente de ser activado cuando está necesitada. Esto significa que la médula recibe constante señales de producir a los nuevos glóbulos. Por cerca de diez años ahora, se han utilizado los inhibidores que apuntan limitar la actividad de JAK2.

Los defectos de la monoterapia del inhibidor JAK2

“Las expectativas que teníamos para el tratamiento con los inhibidores JAK2 no se han resuelto completo,” dice a profesor Sara Christina Meyer, líder del equipo de investigación mieloide de las malignidades en el departamento de la biomedecina en la universidad de Basilea y del médico de asistencia en hematología en el hospital de la universidad de Basilea (USB). Mientras que los síntomas perfeccionan, la proporción de células de la leucemia en la sangre sigue siendo alta y después de que algunos años los pacientes respondan a menudo no más al tratamiento. “Estamos dirigiendo la pregunta porqué esta terapia apuntada no es más efectiva.”

Su equipo de investigación se centra en el camino de la transmisión de señales de MAPK, que está implicado en el revelado de varios cánceres, y es controlado por JAK2 en neoplasmas myeloproliferative.

Hemos encontrado en estudios anteriores que este camino de la transmisión de señales sigue siendo activo a pesar de la inhibición JAK2, y continúa estimular hematopoyesis.”

Profesor Sara Christina Meyer

Para conseguir a la raíz del problema, los investigadores por lo tanto desactivaron ERK1/2 - un componente importante del camino de la transmisión de señales de MAPK - además de JAK2, e investigado si tales combinaron el alcance de trabajos mejor en leucemia de combate. Utilizaron tres diversos sistemas de pruebas para hacer esto: los cultivos celulares establecidos de la leucemia, ratón modelan para la leucemia mieloide, y la sangre y las muestras de la médula de pacientes. Para desactivar ERK1/2, él utilizó los inhibidores que han estado recientemente disponibles y ciega específicamente ERK1/2. Una de las composiciones, así como un inhibidor aprobado JAK2, fue ofrecido para el estudio por la compañía Novartis. En los modelos del ratón, los investigadores también desactivaron los genes para ERK1/2 usando métodos de la biología molecular.

La combinación trabaja mejor para guardar leucemia en el tramo

En las tres aproximaciones de la prueba, la eficacia del tratamiento del inhibidor JAK2 fue aumentada cuando estaba combinada con el alcance de ERK1/2. Esto fue vista por una reducción en la producción del glóbulo y (en el modelo del ratón) la reducción de la talla del bazo. Meyer encuentra que anima determinado eso tratamiento combinado reduce la proporción de células de la leucemia en sangre y la médula, que es apenas nunca el caso con los inhibidores JAK2 como únicos agentes y podría alterar real el curso de la enfermedad a más largo plazo.

Los gracias a estos resultados prometedores, la aproximación nueva de la terapia de la combinación se han ejecutado puntualmente en una juicio clínica internacional de la fase el 1/2 y se están utilizando ya en una pequeña cantidad de pacientes. Meyer cuenta con los primeros resultados en los próximos meses.

Este camino importante del banco de trabajo a la cabecera está muy cercano al corazón de Meyer y, en su opinión, destaca la franqueza del campo de la hematología a la innovación: “Como un clínico e investigador, mi foco está sin obstrucción en perfeccionar terapias. Mi estímulo principal es encontrar algo que no sólo trabaja en el plato, pero puede ayudar real a gente con leucemias tales como neoplasmas myeloproliferative.”

Source:
Journal reference:

Brkic, S., et al. (2021) Dual targeting of JAK2 and ERK interferes with the myeloproliferative neoplasm clone and enhances therapeutic efficacy. Leukemia. doi.org/10.1038/s41375-021-01391-2.