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Le composé antiviral RG10 agit par l'intermédiaire de la dynamique intracellulaire de SARS-CoV-2-ER

Même pendant que les variantes apparaissantes du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère contestent le potentiel de réaliser l'immunité de troupeau par la vaccination, une quantité considérable de recherche a été publiée sur promettre les molécules neuves qui ont le potentiel d'être efficaces contre ce virus.

Un prétirage neuf sur le serveur de bioRxiv* décrit une petite molécule visée comme RG10 qui peut avoir l'activité antivirale efficace contre SARS-CoV-2 en cellules humaines. À cet effet, RG10 semble agir en perturbant les interactions (ER) de réticulum endoplasmique avec le virus qui sont essentielles pour l'infection productive.

Étude : Perturbation pharmacologique de dynamique intracellulaire comme stratégie Sars-Cov-2 antivirale. Crédit d'image : Sisacorn/Shutterstock.com

Mouvement propre

Depuis que SARS-CoV-2 a été recensé la première fois comme bêta coronavirus nouveau, beaucoup de scientifiques se sont concentrés sur trouver des interventions pharmacologiques efficaces pour contrer son écart rapide et considérable. Plusieurs variantes SARS-CoV-2 de préoccupation (VoCS) ont apparu qu'un transmissibility et/ou une résistance plus élevés d'exposition à la neutralisation par les anticorps obtenus par les tensions plus tôt de SARS-CoV-2 ou la vaccination. L'émergence de SARS-CoV-2 VoCs a ainsi lancé un défi dans des efforts globaux pour réduire à un minimum la morbidité et la mortalité provoquées par l'infection SARS-CoV-2.

Les Antivirals tels que le remdesivir, qui est un analogue de nucléoside qui empêche SARS-CoV-2 in vitro en introduisant la formation d'un réseau trompeur de nucléoside, n'ont pas prouvé hautement efficace contre ce virus. L'efficacité limitée de ces composés a été associée aux deux leurs effets secondaires significatifs et la nécessité de les administrer en intraveineuse.

D'autres agents à effet direct (DAA) qui empêchent l'enzyme virale de polymérase ont prouvé à être peu fiable pour le contrôle à long terme. Ceci parce que les virus d'acide ribonucléique (ARN) comme SARS-CoV-2 changent type leur mode de gripper par l'intermédiaire des mutations régulières, permet de ce fait au virus d'échapper à une telle inhibition. Ceci a soulevé le besoin d'hôte-viser des agents (HTA) aussi bien.

Objectif de HTAs les cellules hôte qui stimulent la réplication virale et le bouturage. Par conséquent, c'est l'approche préférée une fois combinée avec la vaccination et la ZRD.  

Les avantages de avoir une grande variété d'antivirals sont que les médicaments repurposed peuvent toujours ne pas agir en tant que projetés, ou peuvent devoir être optimisés pour une activité antivirale plus efficace. Alternativement, les effets secondaires de certains antivirals peuvent être inacceptables au niveau de population. Troisièmement, ils peuvent être facilement échappés par des mutations.

En conclusion, utilisant un cocktail des médicaments est toujours utile en maximisant le rendement de médicament.

SARS-CoV-2 utilise principalement le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 de cellule hôte (ACE2) pour gagner l'entrée dans le fuselage. Cependant, ce virus exige également parfois la protéase TMPRSS2 de sérine de transmembrane pour l'entrée de cellules, à moins que les cellules montrent l'acidification endosomal. L'un ou l'autre de voie, SARS-CoV-2 présente la cellule par l'intermédiaire d'un mécanisme clathrin-assisté ce a éventuel comme conséquence la fusion du virus avec la membrane cellulaire.

Par la suite, le génome d'ARN viral, protégé par la nucléoprotéine, écrit l'ER pour la traduction des protéines virales et de la réplication virale.

Découvertes d'étude

L'étude actuelle s'est concentrée sur une molécule RG10 appelé, qui est un composé dérivé sulfamoyl-phénylique avec l'activité antivirale équivalente à celle du remdesivir. Cette petite molécule nouvelle n'était pas toxique à la cellule, mais a eu une concentration efficace moitié-maximale (EC50) environ de 1,5 micromolar (μM).

RG10 a montré l'excellente activité antivirale contre SARS-CoV-2 in vitro, presque supprimant l'infection des cellules qui ont été précédemment exposées à ce virus. De plus, RG10 s'est avéré pour montrer l'activité inhibitrice seulement une fois ajouté après l'entrée virale, indiquant de ce fait que son mécanisme d'action est en supprimant la réplication virale, plutôt que l'entrée virale.

Les scientifiques ont observé que la molécule RG10 fluorescent-marquée a été groupée dans l'ER, avec les composés de réplication virale, bien que les deux aient été dans des régions indépendantes. Ceci signifie que RG10 est susceptible un HTA.

(A-B) des cellules de Vero E6 ont été traitées avec des dérivés ou le Remdesivir indiqués de RG aux concentrations indiquées et par la suite infecté avec SARS-CoV-2 à MOI 0,01 pour 48 h en présence des composés. (a) Les niveaux relatifs de l'ARN SARS-CoV-2 d'expositions de graphique (vRNA) ont mesuré par Droite-qPCR et normalisé par expression de l'ARN Rpl27. Les barres sont des moyens +/- écart-type du préposé du service de doubles de deux expériences indépendantes. Le t-test du stagiaire ** valeur de p < 0,01 ; valeur du *** p < 0,005 ; valeur du **** p < 0,001. (B) La cytotoxicité mesurée par analyse de desserrage de LDH n'a montré aucune différence important entre les composés. (c) Des cellules de Vero E6 ont été traitées avec RG10 aux concentrations variées et par la suite infecté et traitées comme dans l'A. L'IC50 était le µM 1,55 +/- 0,11 comme mesuré à partir de trois expériences indépendantes. (d) Les cellules E6 (cellules de rein de singe), Caco2 (cellules intestinales humaines) ou Huh7.5.1 de Vero (cellules de foie humaines), ont été traitées avec 10 le µM RG10 et par la suite infecté avec CoV2 à MOI 0,01 pour 48 h en présence des composés. Les niveaux relatifs de l'ARN CoV2 d'expositions de graphique (vRNA) ont mesuré par Droite-qPCR et normalisé par expression de l'ARN Rpl27. Les barres sont des moyens +/- écart-type du préposé du service de doubles de deux expériences indépendantes. Le t-test du stagiaire ** valeur de p < 0,01 ; valeur du *** p < 0,005 ; valeur du **** p < 0,001. (e) Les cellules Huh7.5.1 ont été traitées avec 10 le µM RG10 ou 10 le µM Remdesivir et par la suite infecté avec CoV2 au MOI indiqué pour 48 H. Les niveaux relatifs de vRNA d'expositions de graphique ont mesuré par Droite-qPCR et normalisé par expression de l'ARN Rpl27. Les barres sont des moyens +/- écart-type du préposé du service de doubles de deux expériences indépendantes. Le t-test du stagiaire * valeur de p < 0,05 et valeur du **** p < 0,001. (f) Les cellules Huh7.5.1 ont été traitées avec 10 le µM RG10 ou 10 le µM Remdesivir et par la suite infecté avec SARS-CoV-2 à MOI 0,5 pour 48 cellules de H. étaient alors infection lysée de goujon de 48 h. Les lysates ont été traités pour éponger occidental utilisant un anti anticorps de la pointe SARS-CoV-2 et un anti-GAPDH anticorps comme contrôle de charge. Les deux immunohistochimiques ont été indiquées utilisant les anticorps secondaires accouplés à HRP. Les cellules de (G) étaient infectées comme dans F alors fixe et souillé utilisant un anti anticorps de SARS-CoV-2 Nucleocapsid et un anticorps J2 identifiant le préposé du service bicaténaire d'ARN (ARN à double brin) des composés de réplication virale. Les micrographes montrent les différentes glissières qui ont été acquises utilisant un microscope confocal et traitées utilisant ImageJ. (h) Des échantillons ont été traités comme en F et cellules étaient l'infection isolée et fixe de goujon de 48 h. Des échantillons ont été souillés et analysés par cytométrie de flux. Le t-test du stagiaire * valeur de p < 0,05.

L'activité antivirale de RG10 n'a pas été complet expliquée par l'admission de la tension sur l'ER. Au lieu de cela, ce composé a ralenti le mouvement du virus à l'ER pour la réplication et la traduction. C'est-à-dire, la dynamique intracellulaire de la cellule infectée sont perturbées par RG10, évitant son transport sans heurt à l'ER.

RG10 n'a pas affecté l'infection par un virus de Zika, qui est à la différence du tunicamycin de molécule, qui induit la tension d'ER et a affecté SARS-CoV-2 et RG10 également. RG10 a montré l'activité contre le coronavirus humain 229E, cependant avec le pouvoir inférieur.

RG10 également a montré l'efficacité antivirale ex vivo en cellules épithéliales humaines de voie aérienne, comme expliqué par sa capacité de réduire le viral infection et la traduction de protéine virale. Dans ce modèle, la tension d'ER était induite par RG10, et le réseau cytosquelettique d'actine a semblé montrer le réarrangement au côté apical de la cellule.

La stabilité de la molécule RG10 est inférieure, représentant son pouvoir antiviral inférieur, qui a mené au développement d'un RG10b appelé induit. Cette molécule stable a montré un EC50 de moins de 1 μM, avec un comparé plus élevé plus que triple de demi vie à la molécule de parent.

Le pouvoir de RG10b était également plus élevé que celui de RG10. À cet effet, ex vivo le défi avec SARS-CoV-2 suivi de demande de règlement avec RG10b a expliqué un pouvoir équivalent à celui du remdesivir.

Implications

Les découvertes de cette étude expliquent un inhibiteur à large spectre potentiellement utile du mouvement SARS-CoV-2 à l'ER. Comme résultat, RG10b semble empêcher la réplication virale et la traduction de protéine virale, toute la mise à jour de moment de forte stabilité in vivo sans ne faire aucun effet toxique surgir dans les cellules de culture.

L'objectif exact de RG10 demeure inconnu ; cependant, il perturbe SARS-CoV-2 et dynamique d'ER, de ce fait perturbant le trafic intracellulaire. Le cytosquelette d'actine semble également devenir désordonné dans une certaine mesure en cellules primaires de HAE après exposition à RG10. Cependant, à la différence de l'autre actine les disrupteurs aiment Latrunculin, jasplakinolide, et le cytocalasin D, RG10b ne montre pas la cytotoxicité significative.

Le changement de la morphologie d'ER suivant l'exposition RG10 était une autre conclusion. Ce changement de la morphologie peut contribuer à ses activités antivirales.

L'ER doit être continuellement restructuré afin d'accomplir la gamme des fonctionnements qu'elle supporte, de ce fait permettant aux membranes d'ER d'être un premier objectif pour des agents pathogènes. Par conséquent, une variation dynamique dans la morphologie d'ER a pu être une stratégie antivirale ; cependant, davantage de recherche est nécessaire pour confirmer ce mécanisme.

Atlastins sont une famille de composés qui affectent également l'ER. En fait, la réplication virale de Zika est réduite par des anomalies dans la forme d'ER assistée par des atlastins. Le rôle joué par des atlastins dans l'infection SARS-CoV-2, le cas échéant, n'a pas été étudié jusqu'ici.

Les chercheurs de l'étude actuelle ont également ajouté au choix d'outils neufs pour étudier comment SARS-CoV-2 affecte la cellule infectée. Leur utilisation des particules SARS-CoV-2 lumineuses qui demeurent aussi infectieuses que le virus de type sauvage pourrait être imité dans beaucoup de différentes analyses pour comprendre les différentes voies dans lesquelles ce virus présente la cellule hôte.

avis *Important

le medRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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