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A pesquisa revela uma aproximação nova possível do tratamento para o rabdomiossarcoma pediatra

Os cientistas no hospital da pesquisa das crianças do St. Jude revelaram como o gene de supressor PTEN do tumor joga um papel mais importante no rabdomiossarcoma pediatra do que foram apreciados previamente. A pesquisa destaca uma aproximação nova possível do tratamento. O estudo aparece hoje em comunicações da natureza.

Neste estudo, os pesquisadores mostraram que a expressão diminuída de PTEN faz tumores mais agressivos. O trabalho igualmente revelou que PTEN controla factores da transcrição tais como PAX7 para governar a identidade da pilha do rabdomiossarcoma. Os resultados da pesquisa igualmente mostraram que a perda de PAX7 estêve associada com a morte celular do tumor, sugerindo a proteína como um alvo potencial do tratamento.

O rabdomiossarcoma é um tipo de cancro macio do tecido que se assemelha ao músculo esqueletal. É o tipo o mais comum de sarcoma macio do tecido nas crianças. A maioria de casos do rabdomiossarcoma ocorrem anos mais novos das crianças em uns de 10, e algumas crianças são carregadas mesmo com ele.

O rabdomiossarcoma tem um oncoprotein da fusão (quando dois genes vêm junto anormalmente e criam proteínas problemáticas) com PAX3-FOXO1 ou PAX7-FOXO1 ou é fusão-negativo. o rabdomiossarcoma Fusão-negativo é genetically diverso, e arranjando em seqüência não encontrou uma mutação particular do motorista.

Nós estamos fundamental interessados em como os processos desenvolventes normais são sequestrados para girar sobre o cancro nas crianças. Batendo para fora Pten em nosso modelo do rato, nós geramos os tumores que recapitulam mais fielmente o rabdomiossarcoma que os cabritos obtêm perto de introdução esta anomalia que mede a maioria dos tumores.”

Marque Hatley, M.D., Ph.D., autor correspondente, departamento do St. Jude da oncologia

Factores da transcrição como uma vulnerabilidade para a terapia

Olhando os dados do methylation, quanto (ou pouco) determinados genes são expressados, a pesquisa por outro encontrou que a expressão diminuída do gene de supressor PTEN do tumor é comum no rabdomiossarcoma fusão-negativo.

“Quando nós olhamos nas pilhas do tumor de nosso modelo do wildtype, nós encontramos PTEN na maior parte no núcleo, que não é onde nós o esperamos ser,” Hatley dissemos. “Que nos sugeriu que PTEN contribuísse no regulamento transcricional do controle e do gene.”

Hatley e sua equipe centraram-se sobre o relacionamento entre PTEN e dois factores da transcrição - DBX1 e PAX7. Os pesquisadores encontraram a expressão alta de DBX1, que nunca antes foi ligado ao cancro. Igualmente encontraram a expressão alta de PAX7, que joga um papel conhecido na revelação normal do músculo esqueletal. Mostraram que PAX7 está envolvido em regular e em ativar DBX1.

Os pesquisadores encontraram que isso suprimir de Pax7 com Pten altera a identidade da pilha, como uma pilha sabe o que é e se comportar. Os cientistas observaram uma mudança nas pilhas do músculo esqueletal ao músculo liso.

Os resultados mostram que além do que a perda de PTEN que causa um tumor mais agressivo, aumentando PAX7 a perda da expressão PTEN mantem a identidade da pilha do rabdomiossarcoma.

“Este trabalho mostra como o rato que genetically alterado os modelos podem fornecer introspecções em como os supressores diferentes do tumor podem alterar a dinâmica da iniciação do tumor,” disse primeiro autor Casey Langdon, Ph.D., departamento do St. Jude da oncologia. “Nossos resultados mostram que PTEN está não somente na expressão genética de controlo do núcleo, ele ditam realmente o destino da pilha do tumor no rabdomiossarcoma, ele são críticos para a identidade de manutenção da pilha do tumor.”

“Quando nós olhamos pilhas humanas do rabdomiossarcoma, e removemos PAX7, as pilhas morreram,” Langdon adicionou. “Este relacionamento PTEN-PAX7 é exigido completamente mantendo sua existência.”

Estes resultados destacam como PAX7 pode ter um papel potencial enquanto um alvo molecular para tratar o rabdomiossarcoma como factores terapêutica-baseados da transcrição se torna disponível.

Source:
Journal reference:

Langdon, C.G., et al. (2021) Synthetic essentiality between PTEN and core dependency factor PAX7 dictates rhabdomyosarcoma identity. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-25829-4.