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La recherche sur SARS-CoV-2 et cellules dendritiques peut expliquer pourquoi le virus est si virulent

Les profils symptomatiques des patients souffrant de la maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus varient des symptômes respiratoires doux à la pneumonie sévère, à l'échec de multi-organe, et à la mort. La preuve croissante propose que la gravité de la maladie dépende non seulement du viral infection mais également d'une réaction pro-inflammatoire d'hôte injustifié, également connue sous le nom de tempête de cytokine.

La tempête de cytokine est la conséquence du hyperinflammation pilotée par immunité innée et est associée à la réaction immunitaire défavorable, aux lésions tissulaires, et au pronostic faible dans les patients COVID-19.

Dans une étude récente a relâché sur le serveur de prétirage de bioRxiv*, les chercheurs proposent qu'une réaction inflammatoire anormale liée à COVID-19 pourrait être un résultat d'évasion de la détection directe par les récepteurs comme un péage (TLRs). D'ailleurs, les chercheurs indiquent que ce phénomène pourrait être à la base du manque d'immunité efficace au coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère tôt pendant l'infection.

TLRs et cellules dendritiques

Les cellules du système immunitaire inné expriment les récepteurs de reconnaissance des formes (PRRs) qui identifient les configurations moléculaires agent-associées (PAMPs) et orchestrent par la suite une réaction immunitaire contre des agents pathogènes. Cette réaction forme la première ligne de défense.

les récepteurs comme un péage (TLRs) constituent la famille la plus importante de PRRs. Certains de ces TLRs sont situés sur la surface de cellules, où ils sont responsables d'identifier les envahisseurs extracellulaires tels que des bactéries, des champignons, et des virus. D'autres sont situés dans les cellules, où elles sont responsables d'identifier les envahisseurs intracellulaires comme des virus.

Cellules dendritiques (DCs), qui sont l'une des cellules principales du système immunitaire inné, fonctionnement comme passerelle entre l'immunité innée et adaptative. Familles variées exprès de DCS PRR, en particulier TLRs, qui obtiennent déclenchées sur l'interaction avec des virus.

TLRs commandent par la suite DCS pour instruire t et lymphocytes B, les éléments indispensables du système immunitaire adaptatif, monter une réaction immunitaire antivirale efficace.

Comme Radars à ouverture synthétique-CoV, SARS-CoV-2 la protéine de la pointe (s) utilise également le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) pour gagner l'entrée dans la cellule hôte. Cependant, in silico les analyses récentes proposent que sans compter que l'interaction avec ACE2, la protéine de S pourrait également potentiellement agir l'un sur l'autre avec des membres de la famille de TLR, en particulier TLR4, qui est abondamment exprimé sur DCS. Par conséquent, la signalisation TLR4 a pu être impliquée dans l'admission des médiateurs pro-inflammatoires.

Au sujet de l'étude

L'équipe a étudié l'admission de TLR4, qui est un TLR extracellulaire, activation dans la lignée cellulaire de TLR4-expressing et le DCS primaire monocyte-dérivé par être humain après exposition à la protéine recombinée de S, pseudovirus SARS-CoV-2 ou particules SARS-CoV-2 primaires. Rien l'activation TLR4 induite de demandes de règlement dans une lignée cellulaire de TLR4-expressing. Par être humain on n'a observé DCS monocyte-dérivé ceux-ci TLR4 par nature exprès mais pas ACE2, et pour être infecté par les particules primaires du virus SARS-CoV-2.

L'équipe a également vérifié l'admission de cytokine par DCS monocyte-dérivé par être humain. L'exposition de DCS aux agonistes pour TLRs extracellulaire a eu comme conséquence l'admission de la réaction de l'interféron du type I (IFN), ainsi que des cytokines. Cependant, l'exposition à l'isolat SARS-CoV-2 primaire n'a pas mené à l'admission d'aucune cytokine ou n'a pas tapé I IFN, indiquant de ce fait que les particules SARS-CoV-2 primaires ne sont détectées par aucun PRRs extracellulaire sur DCS tel que TLR2, TLR4, et TLR5.

Ensuite, l'équipe a ectopically exprimé ACE2 en DCS monocyte-dérivé par être humain et demande de règlement répétée avec des particules du virus SARS-CoV-2. Ici, les particules virales mènent à l'infection, ainsi qu'à la production des cytokines et de l'interleukine 6 pro-inflammatoire (IL) de cytokine dans ACE2 exprimant DCS. Ce résultat propose que la réplication de SARS-CoV-2 déclenche détecteurs viraux cytosoliques/intracellulaires. D'autres études ont également proposé la participation des détecteurs viraux intracellulaires tels que RIG-I ou MDA5 dans l'infection SARS-CoV-2.

Implications

« Notre caractéristique implique que la transmembrane extracellulaire TLRs ne détectent pas des particules du virus SARS-CoV-2. »

En cas de l'activation inefficace de C.C, l'infection de cellule épithéliale, l'inflammation suivante, et les lésions tissulaires pourraient représenter l'activation et l'inflammation immunisées initiales. Cette activation a pu également contribuer au desserrage suivant de PAMPs et de configurations moléculaires dégât-associées (DAMPs). Cependant, elle reste peu claire si ces signes secondaires peuvent instruire correctement DCS et si ceci pourrait déclencher les réactions inflammatoires intenses observées pendant le COVID-19.

« Notre constatation que SARS-CoV-2 n'est pas identifié par TLR4 pourrait pour cette raison être un mécanisme d'évasion menant à l'activation inefficace de C.C et à la réaction inflammatoire anormale suivante. »

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Namita Mitra

Written by

Namita Mitra

After earning a bachelor’s degree in Veterinary Sciences and Animal Health  (BVSc) in 2013, Namita went on to pursue a Master of Veterinary Microbiology from GADVASU, India. Her Master’s research on the molecular and histopathological diagnosis of avian oncogenic viruses in poultry brought her two national awards. In 2013, she was conferred a doctoral degree in Animal Biotechnology that concluded with her research findings on expression profiling of apoptosis-associated genes in canine mammary tumors. Right after her graduation, Namita worked as Assistant Professor of Animal Biotechnology and taught the courses of Animal Cell Culture, Animal Genetic Engineering, and Molecular Immunology.

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