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Rôle des variantes de gène d'hôte dans la gravité COVID-19

Il y a eu beaucoup de polémique au-dessus de la cotisation des variantes variées de gène d'hôte à la gravité de la maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus dans différentes personnes. Un prétirage neuf sur le medRxiv* de serveur de prétirage discute l'importance du courant, rare, et les variantes intermédiaires de plusieurs hébergent des gènes à la gravité clinique de la maladie après l'infection avec le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère.

Étude : Les variantes courantes, basses fréquences, rares, et Ultra-Rares de codage contribuent à la gravité COVID-19. Crédit d'image : Thanapipat Kulmuangdoan/Shutterstock.com

Mouvement propre

Les chercheurs de l'étude actuelle visant pour développer un modèle pour prévoir la gravité de COVID-19 utilisant les gènes d'hôte, définissant la maladie sévère quand des patients ont été hospitalisés ou support respiratoire prié sous n'importe quelle forme. Le modèle a été conçu pour être fiable et facilement interprété par le personnel clinique, aidant dans la sélection rapide des patients qui pourraient exiger du support de l'oxygène tôt de devancer le développement d'autres de complications.

Le défi était de sembler raisonnable du gigantesque nombre et de la diversité des gènes d'hôte de montrer un lien direct entre une variante de gène et une gravité de la maladie. Pour faire ceci, un grand nombre de variantes doivent être comparées contre les différents patients qui sont bien moins en nombre. Ce procédé est souvent considéré trop compliqué pour que les découvertes soient fiable.

L'étude actuelle a employé, pour cette raison, la représentation niveau du gène avec un algorithme d'apprentissage automatique. L'algorithme est basé sur les lieux qui tandis que les variantes courantes et rares contribuent à la gravité de la maladie, ils font ainsi jusqu'aux degrés variables.

C'est-à-dire, une variante rare que cela mène au fonctionnement anormal de protéine peut être adéquate pour la maladie sévère, alors que les variantes couramment de occurrence sont moins peu susceptibles d'affecter le fonctionnement de protéine. Les chercheurs ont développé, pour cette raison, une rayure connue sous le nom de rayure polygénique intégrée (IPGS), qui comporte des caractéristiques sur les variantes à différentes fréquences.

Formation de l'algorithme

La caractéristique a été prise d'un ensemble de données GEN-COVID appelé, qui a compris approximativement 1.800 patients. Des caractéristiques phénotypiques ont été transformées en 12 jeux, tels que « dominant ultra-rare_autosomal » (UR_AD), « récessif ultra-rare_autosomal » (UR_AR), ainsi que « ultra-rare_X-linked » (UR_X). Chacune de ces caractéristiques a été conçue pour représenter les modèles dominants et récessifs autosomiques variés de l'hérédité.

Les chercheurs de l'étude actuelle également réduite le nombre de caractéristiques d'entrée utilisant une stratégie de sélection de mode avec moins régularisation absolue de conducteur de rétrécissement et de choix (LASSO).

Plus de la moitié des gènes se sont avérés pour être contribués par une variante unique, alors qu'approximativement 30% a contribué de deux, de 11% de trois, et de 6% par quatre. Environ 25% des gènes a contribué d'une façon selon le sexe. Ceux-ci étaient sur le chromosome X ou ont été réglés dans des sens contrastants par des androgènes et des oestrogènes.

Quelques gènes se sont précédemment avérés pour être impliqués dans COVID-19 d'une mode comme mendélienne. D'autres offrent une possibilité élevée d'être les contributeurs directs à cause de leur participation fonctionnelle dans la maladie, comme ceux impliqués dans l'immunité innée, la coagulation, ou l'ADAM17, qui jette l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), qui est le récepteur employé par SARS-CoV-2 pour gagner l'entrée. Dans l'hôte

Quelques variantes rares ont compris les gènes inflammatoires comme TLR5 et SLC26A9.

Que le modèle a-t-il montré ?

Le modèle a exécuté mieux quand IPGS était comparé inclus à vieillir et sexe seul, montrant une différence claire entre les cas sévères et d'autres pour les cohortes mâles et femelles.

Utilisant plusieurs groupes de contrôle, l'exactitude et la précision de la prévision se sont améliorées de 1,3% et de 1%, respectivement, avec l'amélioration 1,3% une amélioration de sensibilité et 1,67% de la spécificité. Une fois réglée à la présence d'autres maladies, la chance pour la prévision précise confirmait 2,5 fois plus haut, de ce fait que cette rayure est fiable en fournissant un pronostic de la maladie sévère.

Avec d'autres modèles de sexe/âge, ou un modèle combiné, l'IPGS a prévu la gravité 2,3 fois mieux. IPGS a été également trouvé à la plausibilité biologique d'offres et au potentiel pour une meilleure compréhension de la façon dont la maladie se développe, ainsi que de la façon dont elle peut être traitée.

Dans trois patients mâles qui ont eu des résultats sévères, les IPGS modélisent ont indiqué une probabilité de gravité de 0,91 à 0,95, alors que le modèle d'âge/sexe montrait seulement 0,52 à 0,66. Les variantes de gène qui peuvent être d'importance thérapeutique comprennent la mutation TLR7 ultra-rare, qui peut répondre au gamma-interféron ; variante 603Asn homozygote dans le gène de SELP, qui peut indiquer le traitement d'appoint avec des autoanticorps de l'anti-sélectine P ; et réseau de polyQ des résidus de plus de 23 Q dans le gène de l'AR, qui peut répondre à la testostérone.

Une patiente a été également correctement prévue pour être en danger de maladie sévère en dépit d'avoir lieu à son début des années trente, en raison de la présence de la mutation ADAMTS13 ultra-rare. La présence de cette mutation augmente le risque de thrombose en raison du clivage réduit de facteur Von Willebrand.

Deux autres patients mâles agés présentant des résultats doux ont eu IPGS scores seulement de 0,23 et de 0,41. Ces personnes ont montré les mutations ACE2 ultra-rares qui ont pu avoir contribué à la charge virale réduite, ainsi que les mutations AGTR2, qui sont liées aux réductions des manifestations de poumon de la mucoviscidose.

Implications

Comme dans d'autres troubles avec des variants génétiques rares et moins courants d'une étiologie complexe, contribuez à la susceptibilité ainsi qu'à la gravité de COVID-19. Ce dernier est expliqué dans l'étude actuelle.

Les chercheurs ont également prouvé que tandis qu'une mutation ultra-rare pourrait entraîner COVID-19 sévère par lui-même, c'est des résultats moins fréquents avec une variante courante. Ils ont également découvert que des variantes ultra-rares, rares, basses fréquences et courantes devraient être considérées comme séparé afin d'extrairees tous les types de gènes effectivement.

Le modèle d'IPGS peut aider ainsi à fournir une prévision fiable des possibilités de la maladie sévère après l'infection SARS-CoV-2. Ce modèle a certains avantages par rapport à la rayure polygénique plus ancienne de risque (PRS), telle que comprendre seulement des variantes de codage et donner les grammages différentiels à chaque caractéristique relativement à la fréquence, qui est lié à l'effet susceptible sur la protéine.

Chaque patient reçoit une liste des polymorphismes courants et moins fréquents qui peuvent influencer les résultats COVID-19. Ceci a pu aider le traitement d'appoint personnalisé choisi.

« Au moment de l'écriture, un essai de plate-forme basé sur les repères génétiques est discuté avec l'agence italienne de médicaments. »

L'identification de tels polymorphismes de risque pourrait aider à recenser les variantes jointes de gène qui sont associées à une susceptibilité et/ou à une gravité plus grandes. Un exemple intéressant est le gène TLR7/8 sur le chromosome X.

Les femelles ont deux fois plus de cette protéine que des mâles à cause de leurs deux chromosomes de X. Comparativement, les mâles avec une mutation TLR7/8 ultra-rare développent la maladie sévère, alors que tarif de femelles meilleur que ceux sans mutation.

« L'activation de TLR7/8 induit la production du type 1 et du type - 2 IFN ainsi que cytokines pro-inflammatoires, où la défectuosité de production dans les mâles hemizygous mène à COVID-19 sévère. Cependant, un excès du détecteur peut également aboutir à endommager du hyperinflammation. Par conséquent, l'état des femelles de transporteur est la condition plus favorable et en fait a été associé à COVID-19 doux. »

Les résultats indiquent également des voies appropriées dans la pathogénie COVID-19, y compris la motilité ciliaire, et l'endocytose clathrin-assistée. Ainsi, IPGS est une rayure pronostique nouvelle qui devrait être exploitée en soignant les patients COVID-19.

avis *Important

le medRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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