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Ruolo delle varianti del gene ospite nella severità COVID-19

C'è stato molta controversia sopra il contributo di varie varianti del gene ospite alla severità della malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus in persone differenti. Una nuova pubblicazione preliminare sul medRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare discute l'importanza del comune, raro e le varianti intermedie di vari ospitano i geni alla severità clinica della malattia dopo l'infezione con il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo.

Studio: Le varianti comuni, a bassa frequenza, rare e Ultra-Rare di codifica contribuiscono alla severità COVID-19. Credito di immagine: Thanapipat Kulmuangdoan/Shutterstock.com

Sfondo

I ricercatori dello studio corrente mirante per sviluppare un modello per predire la severità di COVID-19 facendo uso dei geni ospite, definente malattia severa quando i pazienti sono stati ospedalizzati o supporto respiratorio richiesto in tutto il modulo. Il modello è stato destinato per essere sia affidabile che facilmente è stato interpretato dal personale clinico, aiutante nella valutazione rapida dei pazienti che potrebbero richiedere presto il supporto dell'ossigeno di anticipare lo sviluppo di ulteriori complicazioni.

La sfida era di avere significato di vasto numero e della diversità dei geni ospite dimostrare un legame diretto fra una variante del gene e una severità di malattia. Per fare questo, tantissime varianti devono essere comparate ai diversi pazienti che sono ben meno di numero. Questo trattamento è considerato spesso ugualmente essere complicato affinchè i risultati sia affidabile.

Lo studio corrente, quindi, ha usato della la rappresentazione livella del gene con un algoritmo di apprendimento automatico. L'algoritmo è basato sui locali che mentre sia le varianti comuni che rare contribuiscono alla severità di malattia, essi agiscono in tal modo nelle misure varianti.

Cioè una variante che rara quella piombo alla funzione aberrante della proteina può essere adeguata per la malattia severa, mentre le varianti comunemente d'avvenimento sono meno improbabili da pregiudicare la funzione della proteina. I ricercatori, quindi, hanno sviluppato un punteggio conosciuto come il punteggio poligenico integrato (IPGS), che comprende i dati sulle varianti alle frequenze differenti.

Formazione dell'algoritmo

I dati sono stati catturati da un gruppo di dati chiamato GEN-COVID, che ha incluso circa 1.800 pazienti. Le funzionalità fenotipiche sono state trasformate in 12 serie, come “dominante ultra-rare_autosomal„ (UR_AD), “recessivo ultra-rare_autosomal„ (UR_AR) come pure “ultra-rare_X-linked„ (UR_X). Ciascuna di queste funzionalità è stata destinata per rappresentare i vari modelli dominanti e recessivi autosomica dell'eredità.

I ricercatori dello studio corrente egualmente hanno diminuito il numero delle funzionalità dell'input facendo uso di una strategia di selezione di caratteristiche con meno regolarizzazione assoluta dell'operatore di selezione e del restringimento (LAZO).

Più della metà dei geni sono stati trovati per essere contribuiti da una singola variante, mentre circa 30% ha contribuito da due, da 11% da tre e da 6% da quattro. Circa 25% dei geni ha contribuito in un modo sesso-specifico. Questi erano sul cromosoma X o sono stati regolamentati nelle direzioni di contrapposizione dagli androgeni e dagli estrogeni.

Alcuni geni precedentemente sono stati trovati per essere implicati in COVID-19 ad un modo del tipo di mendeliana. Altri offrono un'alta probabilità di essere contributori diretti a causa della loro partecipazione funzionale alla malattia, come quelle in questione nell'immunità, nella coagulazione, o in ADAM17 innata, che sparge l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), che è il ricevitore usato da SARS-CoV-2 per guadagnare l'entrata. Nel host

Alcune varianti rare hanno incluso i geni infiammatori come TLR5 e SLC26A9.

Che cosa il modello ha mostrato?

Il modello ha eseguito meglio quando IPGS era incluso confrontato all'età ed al sesso soli, evidenziando una chiara differenza fra i casi severi ed altri per sia i gruppi maschii che femminili.

Facendo uso di parecchi gruppi di prova, l'accuratezza e la precisione della previsione sono migliorato da 1,3% e da 1%, rispettivamente, con potenziamento 1,3% un miglioramento nella sensibilità e 1,67% della specificità. Quando il regolato per la presenza di altre malattie, le probabilità per la previsione accurata era 2,5 volte più su, così confermando che questo punteggio è affidabile nella fornitura della prognosi della malattia severa.

Rispetto ad altri modelli età/del sesso, o un modello combinato, il IPGS ha predetto meglio la severità 2,3 volte. IPGS egualmente è stato trovato alla plausibilità biologica di offerte ed al potenziale per una migliore comprensione di come la malattia si sviluppa come pure di come può essere trattata.

In tre pazienti maschii che hanno avuti un risultato severo, i IPGS modellano hanno indicato una probabilità della severità di 0,91 - 0,95, mentre il modello sesso/dell'età ha mostrato soltanto 0,52 - 0,66. Le varianti del gene che possono essere di importanza terapeutica comprendono la mutazione ultra-rara TLR7, che può rispondere ad interferone gamma; variante omozigotica 603Asn nel gene di SELP, che può indicare il trattamento ausiliario con gli autoanticorpo anti--selectin di P; e catena del polyQ dei residui di più di 23 Q nel gene dell'AR, che può rispondere al testoterone.

Un paziente femminile egualmente è stato preveduto correttamente per essere a rischio della malattia severa malgrado essere nel suo primi anni Trenta, come conseguenza della presenza della mutazione ultra-rara ADAMTS13. La presenza di questa mutazione aumenta il rischio di trombosi come conseguenza di fenditura diminuita di Fattore di von Willebrand.

Altri due pazienti maschii anziani con i risultati delicati hanno avuti massa di IPGS di soltanto 0,23 e 0,41. Queste persone hanno esibito le mutazioni ultra-rare ACE2 che possono contribuire al caricamento virale diminuito come pure le mutazioni AGTR2, che sono collegate alle riduzioni delle manifestazioni del polmone di fibrosi cistica.

Implicazioni

Come in altri disordini con le varianti genetiche rare che meno comuni di un'eziologia complessa, sia contribuisca alla predisposizione come pure alla severità di COVID-19. L'ultimo è dimostrato nello studio corrente.

I ricercatori egualmente hanno indicato che mentre una mutazione ultra-rara potrebbe causare COVID-19 severo da sè, questo è un risultato meno frequente con una variante comune. Egualmente hanno scoperto che le varianti ultra-rare, rare, a bassa frequenza e comuni dovrebbero essere considerate esclusivamente per estrarre tutti i tipi di geni efficacemente.

Il modello di IPGS può contribuire così a fornire una previsione affidabile delle probabilità della malattia severa dopo l'infezione SARS-CoV-2. Questo modello presenta determinati vantaggi sopra il più vecchio punteggio poligenico di rischio (PRS), come l'inclusione soltanto delle varianti di codifica e dare i pesi differenziali ad ogni funzionalità riguardante la frequenza, che probabilmente è collegata con l'effetto sulla proteina.

Ogni paziente riceve una lista dei polimorfismi comuni e meno frequenti che possono urtare i risultati COVID-19. Ciò ha potuto aiutare la terapia ausiliaria personale selezionata.

Ai tempi di scrittura, una prova della piattaforma basata sui marcatori genetici sta discutenda con l'agenzia italiana delle medicine.„

L'identificazione di tali polimorfismi di rischio potrebbe contribuire ad identificare le varianti collegate del gene che sono associate con maggiori predisposizione e/o severità. Un esempio interessante è il gene TLR7/8 sul cromosoma X.

Le femmine hanno il doppio di questa proteina quanto i maschi a causa dei loro due cromosomi X. Comparativamente, i maschi con una mutazione ultra-rara TLR7/8 sviluppano la malattia severa, mentre prezzo delle femmine migliore di quelli senza la mutazione.

“L'attivazione di TLR7/8 induce la produzione del tipo 1 e del tipo - 2 IFN come pure citochine pro-infiammatorie, dove il difetto di produzione in maschi hemizygous piombo a COVID-19 severo. Tuttavia, un eccesso del sensore può anche piombo per danneggiare dal hyperinflammation. Di conseguenza, lo stato delle femmine dei portafili è lo stato più favorevole ed in effetti è stato associato con COVID-19 delicato.„

I risultati egualmente indicano le vie pertinenti in patogenesi COVID-19, compreso motilità ciliare e il endocytosis clathrin-mediato. Quindi, IPGS è un punteggio prognostico novello che dovrebbe essere sfruttato quando cura i pazienti COVID-19.

avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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