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Papel de variações do gene do anfitrião na severidade COVID-19

Houve muita controvérsia sobre a contribuição de várias variações do gene do anfitrião à severidade da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) em indivíduos diferentes. Uma pré-impressão nova no medRxiv* do server da pré-impressão discute a importância do comum, raro, e as variações intermediárias de diversos hospedam genes à severidade clínica da doença depois da infecção com o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2).

Estudo: As variações comuns, de baixa frequência, raras, e Ultra-Raras da codificação contribuem à severidade COVID-19. Crédito de imagem: Thanapipat Kulmuangdoan/Shutterstock.com

Fundo

Os pesquisadores do estudo actual apontado desenvolver um modelo para prever a severidade de COVID-19 usando os genes do anfitrião, definindo a doença severa quando os pacientes foram hospitalizados ou apoio respiratório exigido em todo o formulário. O modelo foi projectado ser seguro e interpretado facilmente pelo pessoal clínico, ajudando na triagem rápida dos pacientes que puderam exigir o apoio do oxigênio cedo prevenir a revelação de umas complicações mais adicionais.

O desafio era fazer o sentido do grande número e da diversidade de genes do anfitrião provar uma hiperligação directa entre uma variação do gene e uma severidade da doença. Para fazer isto, um grande número variações devem ser comparadas contra os pacientes individuais que estão distante menos em número. Este processo é considerado frequentemente ser complicado demasiado para que os resultados sejam seguro.

O estudo actual, usou conseqüentemente a representação do gene-nível com um algoritmo deaprendizagem. O algoritmo é baseado nos locais que quando as variações comuns e raras contribuírem à severidade da doença, eles fazem assim às extensões de variação.

Isto é, uma variação que rara aquela conduz à função aberrante da proteína pode ser adequada para a doença severa, visto que as variações geralmente de ocorrência são menos pouco susceptíveis de afectar a função da proteína. Os pesquisadores, desenvolveram conseqüentemente uma contagem conhecida como a contagem poligénica integrada (IPGS), que incorpora dados nas variações em freqüências diferentes.

Treinando o algoritmo

Os dados foram tomados de um conjunto de dados chamado GEN-COVID, que incluiu aproximadamente 1.800 pacientes. As características fenotípicas foram processadas em 12 grupos, tais como “dominante ultra-rare_autosomal” (UR_AD), “recessivo ultra-rare_autosomal” (UR_AR), assim como “ultra-rare_X-linked” (UR_X). Cada um destas características foi projectada representar vários modelos dominantes e recessivos autosomal da herança.

Os pesquisadores do estudo actual igualmente reduziram o número de características da entrada usando uma estratégia da selecção de característica com menos regularização absoluta do operador do encolhimento e da selecção (LAÇO).

Sobre a metade dos genes foram encontrados para ser contribuídos por uma única variação, visto que aproximadamente 30% contribuiu por dois, por 11% por três, e por 6% por quatro. Aproximadamente 25% dos genes contribuiu em uma maneira sexo-específica. Estes estavam no cromossoma de X ou foram regulados em sentidos de contraste por andrógenos e por hormonas estrogénicas.

Alguns genes têm sido encontrados previamente para ser implicados em COVID-19 na Mendelian-como a forma. Outro oferecem uma possibilidade alta de ser contribuinte directos devido a sua participação funcional na doença, tal como aquelas envolvidas na imunidade, na coagulação, ou em ADAM17 inato, que derrama a enzima deconversão 2 (ACE2), que é o receptor usado por SARS-CoV-2 para ganhar a entrada. No anfitrião

Algumas variações raras incluíram genes inflamatórios como TLR5 e SLC26A9.

Que o modelo mostrou?

O modelo executou melhor quando IPGS era incluído comparado à idade e ao sexo sozinhos, mostrando uma diferença clara entre casos severos e outro para as coortes masculinas e fêmeas.

Usando diversos grupos de teste, a precisão e a precisão da previsão melhoraram por 1,3% e por 1%, respectivamente, com o realce 1,3% uma melhoria na sensibilidade e 1,67% da especificidade. Quando ajustadas para a presença de outras doenças, as probabilidades para a previsão exacta 2,5 vezes confirmavam mais altamente, assim que esta contagem é segura em fornecer um prognóstico da doença severa.

Comparado com outros modelos do sexo/idade, ou um modelo combinado, o IPGS previu a severidade 2,3 vezes melhor. IPGS foi encontrado igualmente à plausibilidade biológica das ofertas e ao potencial para uma compreensão melhor de como a doença se torna, assim como de como pode ser tratada.

Em três pacientes masculinos que tiveram um resultado severo, os IPGS modelam indicaram uma probabilidade de uma severidade de 0,91 a 0,95, quando o modelo da idade/sexo mostrou somente 0,52 a 0,66. As variações do gene que podem ser da importância terapêutica incluem a mutação TLR7 ultra-rara, que pode responder à gama-interferona; variação 603Asn homozygous no gene de SELP, que pode indicar o tratamento adjuvante com os anti-selectin autoantibodies de P; e corrente do polyQ de resíduos de mais de 23 Q no gene da AR, que pode responder à testosterona.

Um paciente fêmea foi previsto igualmente correctamente para ser em risco da doença severa apesar de realizar-se em seus anos 30 adiantados, em conseqüência da presença da mutação ADAMTS13 ultra-rara. A presença desta mutação aumenta o risco de trombose em conseqüência da segmentação reduzida do factor de von Willebrand.

Outros dois pacientes masculinos idosos com resultados suaves tiveram contagens de IPGS de somente 0,23 e de 0,41. Estes indivíduos exibiram as mutações ACE2 ultra-raras que podem ter contribuído à carga viral reduzida, assim como as mutações AGTR2, que são ligadas às reduções nas manifestações do pulmão da fibrose cística.

Implicações

Como em outras desordens com variações genéticas raras e menos comuns de uma etiologia complexa, contribua à susceptibilidade assim como à severidade de COVID-19. O último é demonstrado no estudo actual.

Os pesquisadores igualmente mostraram que quando uma mutação ultra-rara poderia causar COVID-19 severo por si só, este é um resultado menos freqüente com uma variação comum. Igualmente descobriram que as variações ultra-raras, raras, de baixa frequência e comuns devem ser consideradas separada a fim extrair eficazmente todos os tipos de genes.

O modelo de IPGS pode assim ajudar a fornecer uma previsão segura das possibilidades da doença severa após a infecção SARS-CoV-2. Este modelo tem determinadas vantagens sobre a contagem poligénica mais velha do risco (PRS), tal como incluir somente variações de codificação e a doação de pesos diferenciais a cada característica relativo à freqüência, que é relacionada provavelmente ao efeito na proteína.

Cada paciente recebe uma lista da terra comum e dos polimorfismo menos freqüentes que podem impactar os resultados COVID-19. Isto podia ajudar a terapia adjuvante personalizada seleta.

Na altura da escrita, uma experimentação da plataforma baseada em sinais genéticos está sendo discutida com a agência italiana das medicinas.”

A identificação de tais polimorfismo do risco poderia ajudar a identificar as variações ligadas do gene que são associadas com a maiores susceptibilidade e/ou severidade. Um exemplo interessante é o gene TLR7/8 no cromossoma de X.

As fêmeas têm duas vezes tanto quanto desta proteína quanto homens devido a seus dois cromossomas de X. Comparativamente, os homens com uma mutação TLR7/8 ultra-rara desenvolvem a doença severa, visto que tarifa das fêmeas melhor do que aquelas sem a mutação.

“A activação de TLR7/8 induz a produção de tipo - 1 e tipo - 2 IFN assim como cytokines pro-inflamatórios, onde o defeito da produção em homens hemizygous conduz a COVID-19 severo. Contudo, um excesso do sensor pode igualmente conduzir para danificar do hyperinflammation. Conseqüentemente, a condição de fêmeas do portador é o estado mais favorável e de facto foi associada com o COVID-19 suave.”

Os resultados igualmente apontam aos caminhos relevantes na patogénese COVID-19, incluindo a mobilidade ciliary, e o endocytosis clathrin-negociado. Assim, IPGS é uma contagem prognóstica nova que deva ser explorada ao tratar os pacientes COVID-19.

observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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