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Papel de las variantes del gen del ordenador principal en la severidad COVID-19

Ha habido mucha controversia sobre la contribución de las diversas variantes del gen del ordenador principal a la severidad de la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus en diversos individuos. Una nueva prueba preliminar en el medRxiv* del servidor de la prueba preliminar discute la importancia del común, raro, y las variantes intermedias de varios reciben genes a la severidad clínica de la enfermedad después de la infección con el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática.

Estudio: Las variantes comunes, de baja fricción, raras, y Ultra-Raras de la codificación contribuyen a la severidad COVID-19. Haber de imagen: Thanapipat Kulmuangdoan/Shutterstock.com

Fondo

Los investigadores del estudio actual estado dirigido para desarrollar un modelo para predecir la severidad de COVID-19 usando los genes del ordenador principal, definiendo enfermedad severa cuando hospitalizaron a los pacientes o apoyo respiratorio requerido en cualquier forma. El modelo fue diseñado para ser seguro e interpretado fácilmente por el estado mayor clínico, ayudando en la clasificación rápida de los pacientes que pudieron requerir el apoyo del oxígeno temprano prevenir el revelado de otras complicaciones.

El reto era tener sentido del gran número y de la diversidad de los genes del ordenador principal de probar un enlace directo entre una variante del gen y una severidad de la enfermedad. Para hacer esto, un gran número de variantes se deben comparar contra los pacientes individuales que están lejos menos en gran número. Este proceso se considera a menudo ser complicado también para que las conclusión sean seguro.

El estudio actual, por lo tanto, utilizó la representación del gen-nivel con un algoritmo de máquina-aprendizaje. El algoritmo se basa en la premisa que mientras que las variantes comunes y raras contribuyen a la severidad de la enfermedad, ellos hace tan a los fragmentos diversos.

Es decir, una variante rara que ésa lleva a la función aberrante de la proteína puede ser adecuada para la enfermedad severa, mientras que las variantes común de ocurrencia son menos poco probables afectar a la función de la proteína. Los investigadores, por lo tanto, desarrollaron una muesca conocida como la muesca poligénica integrada (IPGS), que incorpora datos sobre las variantes en diversas frecuencias.

Entrenamiento del algoritmo

Los datos fueron tomados de un grupo de datos llamado GEN-COVID, que incluyó a aproximadamente 1.800 pacientes. Las características fenotípicas fueron tramitadas en 12 equipos, tales como “dominante ultra-rare_autosomal” (UR_AD), “recesivo ultra-rare_autosomal” (UR_AR), así como “ultra-rare_X-linked” (UR_X). Cada uno de estas características fue diseñada para representar diversos modelos dominantes y recesivos de un autosoma de la herencia.

Los investigadores del estudio actual también redujeron el número de características de la entrada usando una estrategia de la selección de características con menos regularización absoluta del operador de la contracción y de la selección (LAZO).

Sobre la mitad de los genes fueron encontrados para ser contribuidos por una única variante, mientras que el aproximadamente 30% contribuyeron por dos, el 11% por tres, y el 6% por cuatro. El cerca de 25% de los genes contribuyeron de una manera propia de cada sexo. Éstos estaban en el cromosoma X o fueron regulados en direcciones que ponían en contraste por los andrógenos y los estrógenos.

Algunos genes se han encontrado previamente para ser implicados en COVID-19 en a Mendeliano-como la moda. Otros ofrecen una alta ocasión de ser contribuidores directos debido a su implicación funcional en la enfermedad, tal como ésos implicados en inmunidad, la coagulación, o ADAM17 natural, que vierte la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2), que es el receptor usado por SARS-CoV-2 para ganar el asiento. En el ordenador principal

Algunas variantes raras incluyeron genes inflamatorios como TLR5 y SLC26A9.

¿Qué el modelo mostró?

El modelo se realizó mejor cuando IPGS era incluido comparado a la edad y al sexo solos, mostrando una diferencia sin obstrucción entre los casos severos y otros para las cohortes masculinas y femeninas.

Usando varios grupos de prueba, la exactitud y la precisión de la predicción perfeccionaron antes de 1,3% y el 1%, respectivamente, con el aumento 1,3% una mejoría en sensibilidad y 1,67% de la especificidad. Cuando estaban ajustadas según la presencia de otras enfermedades, las probabilidades para la predicción exacta 2,5 veces más arriba, así confirmaban que esta muesca es segura en ofrecer un pronóstico de la enfermedad severa.

Comparado con otros modelos del sexo/de la edad, o un modelo combinado, el IPGS predijo severidad 2,3 veces mejor. IPGS también fue encontrado a la plausibilidad biológica de las ofertas y al potencial para una mejor comprensión de cómo la enfermedad se convierte, así como de cómo puede ser tratada.

En tres pacientes masculinos que tenían un resultado severo, los IPGS modelan indicaron una probabilidad de la severidad de 0,91 a 0,95, mientras que el modelo de la edad/del sexo mostró solamente 0,52 a 0,66. Las variantes del gen que pueden ser de importancia terapéutica incluyen la mutación ultra-rara TLR7, que puede responder al gamma-interferón; variante homocigótica 603Asn en el gen de SELP, que puede indicar el tratamiento complementario con los autoanticuerpos antis-selectin de P; y cadena del polyQ de los residuos de más de 23 Q en el gen de AR, que puede responder a la testosterona.

Predijeron a un paciente femenino también correctamente para estar a riesgo de enfermedad severa a pesar de ser en sus años 30 tempranos, como resultado de la presencia de la mutación ultra-rara ADAMTS13. La presencia de esta mutación aumenta el riesgo de trombosis como resultado de hendidura reducida del factor de von Willebrand.

Dos otros pacientes masculinos mayores con resultados suaves tenían IPGS decenas de solamente 0,23 y 0,41. Estos individuos exhibieron las mutaciones ultra-raras ACE2 que pudieron haber contribuido a la carga viral reducida, así como las mutaciones AGTR2, que se conectan a las reducciones en las manifestaciones del pulmón de la fibrosis quística.

Implicaciones

Como en otros desordenes con variantes genéticas raras y menos comunes de una etiología compleja, contribuya a la susceptibilidad así como a la severidad de COVID-19. Este último se demuestra en el estudio actual.

Los investigadores también mostraron que mientras que una mutación ultra-rara podría causar COVID-19 severo en sí mismo, esto es un resultado menos frecuente con una variante común. También descubrieron que las variantes ultra-raras, raras, de baja fricción y comunes se deben considerar por separado para extraer todos los tipos de genes efectivo.

El modelo de IPGS puede ayudar así a ofrecer una predicción segura de las ocasiones de la enfermedad severa después de la infección SARS-CoV-2. Este modelo tiene ciertas ventajas sobre la muesca poligénica más vieja del riesgo (PRS), tal como incluir solamente variantes de codificación y donante de pesos diferenciados a cada característica en relación con la frecuencia, que se relaciona probablemente con el efecto sobre la proteína.

Cada paciente recibe un filete de los polimorfismos comunes y menos frecuentes que pueden afectar los resultados COVID-19. Esto podía ayudar a terapia complementaria personalizada selecta.

A la hora de la escritura, una juicio de la plataforma basada en marcadores genéticos se está discutiendo con la dependencia italiana del remedio.”

La identificación de tales polimorfismos del riesgo podría ayudar a determinar las variantes conectadas del gen que se asocian a mayores susceptibilidad y/o severidad. Un ejemplo interesante es el gen TLR7/8 en el cromosoma X.

Las hembras tienen dos veces tanto de esta proteína como varones debido a sus dos cromosomas de X. Comparativamente, los varones con una mutación ultra-rara TLR7/8 desarrollan enfermedad severa, mientras que precio de las hembras mejor que ésos sin la mutación.

“La activación de TLR7/8 induce la producción de tipo 1 y de tipo - 2 IFN así como cytokines favorable-inflamatorios, donde el defecto de la producción en varones hemizygous lleva a COVID-19 severo. Sin embargo, un exceso del sensor puede también llevar para dañar del hyperinflammation. Por lo tanto, la condición de las hembras de la onda portadora es el estado más favorable y de hecho se ha asociado a COVID-19 suave.”

Los resultados también apuntan a los caminos relevantes en la patogenesia COVID-19, incluyendo movilidad ciliar, y al endocytosis clathrin-mediado. Así, IPGS es una muesca pronóstica nueva que debe ser explotada al tratar a los pacientes COVID-19.

advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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