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L'étude montre comment les protéases SARS-CoV-2 virales peuvent être visées pour arrêter la réplication virale

Les chercheurs à l'université de Liverpool ont montré comment les protéases SARS-CoV-2 virales attaquent la cellule hôte, et comment ceci peut être visé pour arrêter la réplication virale dans la culture cellulaire utilisant les médicaments existants.

Les découvertes neuves, aujourd'hui publié dans des transmissions de nature, offrent un moyen puissant pour comprendre la protéolyse dans le cadre du viral infection, et pour aviser le développement des stratégies visées pour empêcher le virus qui entraîne Covid-19.

SARS-CoV-2 a été responsable de plus de 227 millions d'infections, et de plus de 4,6 millions de morts mondiales pendant la pandémie. Efforts pour vérifier, traiter et vacciner contre le virus tout l'avantage d'une compréhension améliorée de la biologie fondamentale de SARS-CoV-2.

Les protéases virales et cellulaires jouent un rôle essentiel dans la réplication SARS-CoV-2, et les inhibiteurs visant des protéases ont déjà montré la réussite à empêcher SARS-CoV-2 dans des modèles de culture cellulaire.

Dans cette étude, aboutie par l'université de Liverpool et l'Institut Pasteur à Paris, les chercheurs avaient l'habitude une approche de spectrométrie de masse pour étudier des événements de clivage protéolytique pendant l'infection SARS-CoV-2.

Les approches basées sur spectrométrie de masse pour recenser des substrats de protéase ont existé pendant un certain nombre d'années cependant, elles ont vu seulement l'application limitée à l'étude des substrats viraux, et n'avaient pas été précédemment appliquées à l'étude de la protéolyse pendant l'infection de coronavirus. »

M. Emmott Edouard, auteur important d'étude et camarade de Tenure-Piste, institut de la biologie de systèmes, moléculaire et intégratrice, université de Liverpool

L'équipe a trouvé les sites précédemment inconnus de clivage en protéines virales multiples, y compris les protéines antigéniques importantes S et N, qui sont les objectifs principaux pour des efforts de contrôle de vaccin et d'anticorps.

Ils ont découvert des augmentations significatives dans des événements cellulaires de clivage compatibles avec le clivage par la protéase SARS-CoV-2 principale (Mpro) et ont recensé 14 substrats potentiels de haut-confiance des protéases principales et comme une papaïne, validant un sous-ensemble avec des analyses in vitro.

Ils ont continué pour prouver que l'épuisement de siRNA de ces protéines cellulaires empêche la réplication SARS-CoV-2, et que des médicaments visant deux de ces protéines : la tyrosine kinase SRC et kinase MYLK de Ser/thr, révélée une diminution dépendante de la dose des titres du radar à ouverture synthétique CoV-2.

Inhibition SARS-CoV-2 montrée de Bafetinib (un médicament contre le cancer expérimental) et de Sorafenib (un médicament approuvé employé pour traiter le cancer de rein et de foie) aux concentrations qui n'ont pas eu comme conséquence la cytotoxicité dans un modèle humain de lignée cellulaire de l'infection.

M. Emmott a dit : « Une compréhension améliorée des voies exactes desquelles le clivage protéolytique est réglé, module l'activité de protéine, et les services pour bénéficier la réplication virale seront essentiels pour viser les substrats cellulaires des protéases virales comme stratégie thérapeutique.

« En tant que d'autres variantes SARS-CoV-2 apparaissent, la constitution du goujon les caractéristiques que de translation de modification des études de ce type peuvent également supporter des efforts pour prévoir des phénotypes des caractéristiques génétiques sur des variantes apparaissantes. »

Source:
Journal reference:

Meyer, B., et al. (2021) Characterising proteolysis during SARS-CoV-2 infection identifies viral cleavage sites and cellular targets with therapeutic potential. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-25796-w.