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Lo studio mostra come le proteasi virali SARS-CoV-2 possono essere mirate a per fermare la replica del virus

I ricercatori all'università di Liverpool hanno indicato come le proteasi virali SARS-CoV-2 attaccano la cellula ospite e come questa può essere mirata a per fermare la replica del virus nella coltura cellulare facendo uso delle droghe attuali.

I nuovi risultati, pubblicati oggi nelle comunicazioni della natura, offrono una risorsa potente per capire la proteolisi nel contesto dell'infezione virale e per informare lo sviluppo delle strategie mirate a per inibire il virus che causa Covid-19.

SARS-CoV-2 è stato responsabile di oltre 227 milione infezioni e di più di 4,6 milione morti universalmente durante la pandemia. Sforzi per verificare, trattare e vaccinare contro il virus tutto il vantaggio da una comprensione migliore della biologia di base di SARS-CoV-2.

Sia le proteasi virali che cellulari svolgono un ruolo cruciale nella replica SARS-CoV-2 e gli inibitori che mirano alle proteasi già hanno indicato il successo ad inibire SARS-CoV-2 nei modelli della coltura cellulare.

In questo studio, piombo dall'università di Liverpool e dal Institut Pasteur a Parigi, i ricercatori hanno usato un approccio di spettrometria di massa per studiare gli eventi proteolitici di fenditura durante l'infezione SARS-CoV-2.

Ad approcci basati a spettrometria di massa per identificare i substrati della proteasi sono esistito per una serie di anni tuttavia, hanno veduto soltanto l'applicazione limitata allo studio dei substrati virali e precedentemente non si erano applicati allo studio su proteolisi durante l'infezione di coronavirus.„

Dott. Emmott Edward, autore principale di studio e collega del Possesso-Cingolo, istituto di biologia molecolare ed integrante dei sistemi, università di Liverpool

Il gruppo ha trovato i siti precedentemente sconosciuti di fenditura in proteine virali multiple, compreso le proteine antigeniche importanti S e N, che sono gli obiettivi principali per gli sforzi di prova dell'anticorpo e del vaccino.

Hanno scoperto gli importante crescite negli eventi cellulari di fenditura coerenti con fenditura SARS-CoV-2 dalla proteasi principale (Mpro) ed hanno identificato 14 substrati potenziali di alto-fiducia delle proteasi principali e del tipo di papaina, convalidanti un sottoinsieme con le analisi in vitro.

Hanno continuato ad indicare che lo svuotamento del siRNA di queste proteine cellulari inibisce la replica SARS-CoV-2 e che droghe che mirano a due di queste proteine: la chinasi SRC della tirosina e chinasi MYLK di Ser/Thr, indicata una riduzione dipendente dalla dose dei titoli di SAR CoV-2.

Sia inibizione indicata SARS-CoV-2 di Bafetinib (una droga di cancro sperimentale) che di Sorafenib (una droga approvata usata per trattare il cancro di fegato e del rene) alle concentrazioni che non hanno provocato la citotossicità in un modello umano della linea cellulare dell'infezione.

Il Dott. Emmott ha detto: “Una comprensione migliore dei modi esatti in cui la fenditura proteolitica è regolamentata, modula l'attività della proteina ed i servire per avvantaggiare la replicazione virale saranno cruciali per l'ottimizzazione dei substrati cellulari delle proteasi virali come strategia terapeutica.

“Come ulteriori varianti SARS-CoV-2 emerge, l'incorporazione del paletto che i dati di traduzione di modifica dagli studi come questo possono anche supportare gli sforzi per predire i fenotipi dai dati genetici sulle varianti emergenti.„

Source:
Journal reference:

Meyer, B., et al. (2021) Characterising proteolysis during SARS-CoV-2 infection identifies viral cleavage sites and cellular targets with therapeutic potential. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-25796-w.