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Les scientifiques recensent les objectifs thérapeutiques potentiels pour alléger COVID-19 sévère dans les patients âgés

La maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus affecte d'une façon disproportionnée des patients 65 ans et plus vieux. L'immunité d'hôte nuie par lié à l'âge a été impliquée pour des résultats sévères de COVID-19. Les chercheurs ont réalisé une étude sur le grand ensemble de données pour comprendre mieux la base moléculaire de la vulnérabilité dans les patients COVID-19 âgés. Ils ont observé certains facteurs immunoinflammatory âge-joints liés à COVID-19 sévère et pourraient potentiellement être visés thérapeutiquement pour réduire la morbidité et la mortalité dans les patients âgés.

Étude : réactions immunitaires pathophysiologiques de type-détail lié au vieillissement de cellules qui aggravent la gravité de la maladie dans les patients COVID-19 âgés. Crédit dÉtude : réactions immunitaires pathophysiologiques de type-détail lié au vieillissement de cellules qui aggravent la gravité de la maladie dans les patients COVID-19 âgés. Crédit d'image : Ann Kosolapova/Shutterstock

L'exposition d'états qui si comparée à de plus jeunes personnes (18-55 ans), les personnes âgées avec COVID-19 montrent l'immunité adaptative abrupte à SARS-CoV-2, sous forme de coordination réduite de réaction de la cellule T CD4-CD8. Les personnes âgées ont également été rapportées pour produire une plus faible réaction de l'interféron du type I (IFN) à l'infection de virus de la grippe, indiquant la défense antivirale immunisée innée abrupte. De plus, l'immunosenescence anormal menant à la hyper-inflammation en réponse aux configurations moléculaires agent-associées (PAMPs) ont été également impliqués dans la gravité COVID-19 âge-assistée.

Une version de prétirage de l'étude est procurable sur le serveur de medRxiv* tandis que l'article subit l'inspection professionnelle.

Conséquences graves dans les patients COVID-19 âgés

Les scientifiques ont évalué des caractéristiques épidémiologiques de mars à décembre 2020 des centres des États-Unis pour la lutte contre la maladie (CDC) pour vérifier la prévalence de la maladie COVID-19 parmi différentes tranches d'âge. L'analyse de neuf mois d'ensemble de données a indiqué que 80,5% des morts se sont produits dans les patients âgés, 19,5% en 18-64 années (19,5%), et seulement 0,05% à la tranche d'âge des années 0-17.

Par la suite, les auteurs avaient l'habitude le rapport de chance (OR) pour mesurer l'association entre le vieillissement et les résultats COVID-19. Des ensembles de données de CDC des États-Unis réglés aux facteurs de confusion du sexe et le chemin (OU le Model-1), les personnes âgées ont montré une sensiblement plus grande probabilité d'hospitalisation de COVID-19-related (OU = intervalle de confiance de 9,07, de 95% [ci] 9,99 - 9,15), d'admission d'ICU (OU = 9,24, ci de 95% 9,01 - 9,48), et de mort (ci de 51,15, de 95% 49,86 - 52,47).

OU Model-2 a été vérifié dans les caractéristiques de Bureau d'ordre COVID-19 de la clinique de Cleveland en Ohio et la Floride, réglés au sexe, au chemin, au fumage, à l'hypertension, au diabète, à la maladie coronarienne, à l'asthme, et à l'emphysème de représenter les comorbidités et la bronchopneumopathie chronique obstructive de la maladie. Les personnes âgées ont eu une probabilité sensiblement plus grande d'hospitalisation de COVID-19-related (OU = ci de 3,10, de 95% 2,55 - 3,77), d'admission d'ICU (OU = 2,39, ci de 95% 1,78 - 3,22), et de mort (OU = ci de 40,35, de 95% 19,80 - 82,24).

Bornes inflammatoires élevées et cytokines pro-inflammatoires dans les patients COVID-19 âgés

L'analyse sur l'ensemble de données de Bureau d'ordre de la clinique COVID-19 de Cleveland a trouvé des niveaux élevés rapport réactif de D-dimère, de peptide (CRP) de C et de Neutrophile-lymphocyte (NLR), bornes inflammatoires liées à la gravité et mort dans COVID-19, dans les patients COVID-19 hospitalisés âgés. l'IL-6 Pro-inflammatoire de cytokine a été élevé dans de jeunes et âgés patients. Être un médiateur critique de tempête de cytokine dans COVID-19, IL-6 est un objectif thérapeutique potentiel. Cependant, un test clinique récent de la phase III n'a pas montré la mortalité réduite dans les patients COVID-19 sévères soignés avec le tocilizumab d'anticorps monoclonal d'anti-IL-6R.

En outre, les patients âgés hospitalisés ont montré la régulation positive des cytokines pro-inflammatoires IL-8 et IL-27, les patients plus jeunes hospitalisés a montré la régulation positive de l'expression IL-10. Ces observations signifient des profils inflammatoires distincts de cytokine entre les patients âgés COVID-19 et plus jeunes, l'hospitalisation relative à l'âge potentiellement de médiation et l'admission d'ICU.

Numéros à cellule T baissés du naïve CD8 et déficits d'IFN dans les patients COVID-19 sévères âgés

Le profilage immunisé profond sur des caractéristiques à cellule T a indiqué de manière significative moins cellules de T CD8 naïves dans les patients âgés hospitalisés. L'homéostasie communiquée par les cellules naïve de CD8 T est une composante antivirale importante de la défense, et une abondance réduite de cellules de T du naïve CD8 pourrait immunité adaptative de dysregulate. De plus, les caractéristiques (scRNA-seq) seq d'ARN unicellulaire sur des cellules de T CD8 ont trouvé la régulation positive du gène d'apoptose, la cathepsine D27 (CTSD), dans les patients COVID-19 sévères âgés.

En même temps, les gènes interféron-stimulés IFITM3 et les TRIM22, enrichis dans le type I et II des voies de signalisation d'IFN, downregulated. De plus, le facteur STAT1, un facteur en aval important de transcription dans le type I et II des voies de signalisation d'IFN, downregulated en cellules de T CD8 naïves dans les patients COVID-19 âgés. L'équipe propose que les déficits d'IFN en cellules de T CD8 naïves puissent contribuer à la plus grande gravité de la maladie COVID-19 dans les patients âgés.

Corrélation relative à l'âge entre les déficits d'interféron et la charge virale SARS-CoV-2

Des niveaux d'expression des gènes d'IFNα (IFNA1, IFNA5, IFNA7 et IFNA8) et des gènes antiviraux IFN-stimulés IFIT1 et OAS1 (2' - 5' - synthétase d'Oligoadenylate) vers le bas-ont été sensiblement réglés dans les patients âgés présentant la charge virale élevée, comme analysé sur des caractéristiques ARN-seq en vrac des échantillons nasopharyngaux. IFN est un inhibiteur efficace de la cytokine pro-inflammatoire IL-8 dans les viraux infection, et ainsi ces découvertes corroborent avec des taux plasmatiques élevés d'IL-8 dans les patients COVID-19 âgés.

L'expression élevée de l'entrée SARS-CoV-2 factorise dans les patients âgés

L'équipe a observé une abondance réduite de conversion de l'angiotensine enzyme-2 (ACE2) sur sécrétoire et cellules ciliées dans les patients COVID-19 âgés. Cependant, le basigin plus récent recensé de récepteur de l'arrimage SARS-CoV-2 (BSG ou CD147) a été exprimé dans 95% de cellules sécrétoires dans les patients âgés avec COVID-19 critique, en particulier dans les cellules de T de réglementation (Treg) et le CTLs. Niveaux également montrés de Treg et de CTLs plus grands de la protéase FURIN d'amorçage de S-protéine. L'équipe propose cette expression élevée de deux facteurs SARS-CoV-2, BSG et FURIN, dans Treg et cellules de CLT peuvent contribuer à la plus grande susceptibilité des patients âgés à COVID-19.

Interactions cellulaires immunisé-épithéliales accrues dans les patients COVID-19 âgés

Appliquant CellphoneDB, l'équipe expliquée a élevé l'expression des gènes de TGF-β (TGFB1, TGFB2, et TGFB3) et de leurs récepteurs (TGFBR2 et TGFBR3) dans Treg sécrétoire et macrophages pas en permanence (nrMa). TGF-β règle la réaction immunitaire continuelle à SARS-CoV-2 dans les patients COVID-19 sévères. Ainsi Cheng et l'équipe proposent que des niveaux plus élevés de β de TGF- et leurs récepteurs puissent expliquer la longue durée de l'hospitalisation dans les patients COVID-19 âgés.

De plus, - l'interaction cellulaire de CTL dans les patients âgés a montré un IFNG beaucoup plus faible - interaction sécrétoire/ciliée d'IFNGR que de jeunes patients avec COVID-19. L'équipe propose que des interactions cellulaires immunisé-épithéliales soient associées à COVID-19 critique dans les patients âgés. En particulier, l'expression réduite de la signalisation d'IFNR est associée à une gravité plus grande de COVID-19 dans les personnes âgées.

Le schéma 6. modèles mécanistes proposés pour la gravité COVID-19 âge-décentrée dans les personnes âgées. Plusieurs réactions immunitaires pathophysiologiques relatives à lLe schéma 6. modèles mécanistes proposés pour la gravité COVID-19 âge-décentrée dans les personnes âgées. Plusieurs réactions immunitaires pathophysiologiques relatives à l'âge sont associées à la susceptibilité et à la gravité de la maladie dans COVID-19 : a) compte diminué de lymphocyte et bornes inflammatoires élevées (protéine C réactive [CRP], D-dimère, et rapport de neutrophile-lymphocyte) ; b) cytokines élevées de pro-inflammation IL-8, IL-27 et IL-6 dans les patients COVID19 âgés ; c) abondance réduite de cellules de T du naïve CD8 avec l'expression diminuée des gènes antiviraux de la défense (c.-à-d., IFITM3 et TRIM22) dans les personnes âgées avec COVID-19 sévère ; d) le déficit d'interféron du type I est associé à la charge virale SARS-CoV-2 dans les personnes âgées ; e) expression élevée des facteurs de l'entrée SARS-CoV-2 (BSG et FURIN) et expression réduite des gènes antiviraux de la défense (IFNAR1, OAS1, IFIT1) dans les cellules sécrétoires de COVID-19 critique dans les personnes âgées ; f) interactions cellulaires immunisé-épithéliales assistées de TGF-bêta intenses (c.-à-d., sécrétoire - cellules de réglementation de T) dans les personnes âgées avec COVID-19 critique.

Limitations d'étude

Bien que l'équipe ait examiné - des caractéristiques d'omics des tissus multiples, y compris PBMCs, plasma, et tissus nasaux, elles justifient l'analyse complémentaire d'autres tissus pertinents de COVID-19 et de vieillissement, tels que le poumon et le cerveau.

Les découvertes actuelles d'étude sont basées sur des caractéristiques produites des patients COVID-19 aigus seulement. L'équipe informe la nécessité d'étudier des caractéristiques sur les patients COVID-19 continuels.

Avis *Important

le medRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:

Hou, Y. et al. (2021) "Aging-related cell type-specific pathophysiologic immune responses that exacerbate disease severity in aged COVID-19 patients". medRxiv. doi: 10.1101/2021.09.13.21263504.

Namita Mitra

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Namita Mitra

After earning a bachelor’s degree in Veterinary Sciences and Animal Health  (BVSc) in 2013, Namita went on to pursue a Master of Veterinary Microbiology from GADVASU, India. Her Master’s research on the molecular and histopathological diagnosis of avian oncogenic viruses in poultry brought her two national awards. In 2013, she was conferred a doctoral degree in Animal Biotechnology that concluded with her research findings on expression profiling of apoptosis-associated genes in canine mammary tumors. Right after her graduation, Namita worked as Assistant Professor of Animal Biotechnology and taught the courses of Animal Cell Culture, Animal Genetic Engineering, and Molecular Immunology.

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