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Gli scienziati identificano gli obiettivi terapeutici potenziali per alleviare COVID-19 severo in pazienti invecchiati

La malattia 2019 (COVID-19) di Coronavirus pregiudica sproporzionatamente i pazienti 65 anni e più vecchi. L'immunità alterata relativa all'età ospite è stata implicata per i risultati severi di COVID-19. I ricercatori hanno svolto uno studio sul grande insieme di dati per capire meglio la base molecolare della vulnerabilità in pazienti invecchiati COVID-19. Hanno osservato determinati fattori immunoinflammatory età-collegati connessi con COVID-19 severo e potrebbero potenzialmente essere mirati a dal punto di vista terapeutico per diminuire la morbosità e la mortalità in pazienti invecchiati.

Studio: risposte immunitarie patofisiologiche tipo-specifiche delle cellule in relazione con lStudio: risposte immunitarie patofisiologiche tipo-specifiche delle cellule in relazione con l'invecchiamento che esacerbano la severità di malattia in pazienti invecchiati COVID-19. Credito di immagine: Ann Kosolapova/Shutterstock

La manifestazione di rapporti che una volta rispetto alle più giovani persone (18-55 anni), persone invecchiate alla manifestazione COVID-19 ha interrotto l'immunità adattabile a SARS-CoV-2, sotto forma di coordinamento diminuito della risposta di cellula T CD4-CD8. Le persone invecchiate egualmente sono state riferite per produrre un tipo più debole risposta dell'interferone di I (IFN) all'infezione del virus dell'influenza, indicante la difesa antivirale immune innata interrotta. Inoltre, il immunosenescence aberrante che piombo all'iper-infiammazione in risposta ai reticoli molecolari agente-associati (PAMPs) egualmente è stato implicato nella severità età-mediata COVID-19.

Una versione della pubblicazione preliminare dello studio è disponibile sul " server " del medRxiv* mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

Conseguenze gravi in pazienti invecchiati COVID-19

Gli scienziati hanno valutato i dati epidemiologici da marzo al dicembre 2020 dai centri degli Stati Uniti per controllo di malattie (CDC) per studiare la prevalenza della malattia COVID-19 fra le fasce d'età differenti. L'analisi di nove mesi dell'insieme di dati ha rivelato che 80,5% delle morti si sono presentati in pazienti invecchiati, 19,5% di 18-64 anni (19,5%) e soltanto 0,05% nel gruppo d'età di anni 0-17.

Successivamente, gli autori hanno usato il rapporto di probabilità (OR) per misurare l'associazione fra invecchiamento e risultati COVID-19. Dal CDC degli Stati Uniti i gruppi di dati hanno registrato per ottenere i fattori di confusione del sesso e la corsa (O Model-1), persone invecchiate ha mostrato una probabilità significativamente aumentata dell'ospedalizzazione di COVID-19-related (O = intervallo di confidenza di 95%, di 9,07 [ci] 9,99 - 9,15), dell'ammissione di ICU (O = 9,24, ci 9,01 - 9,48 di 95%) e della morte (ci 49,86 - 52,47 di 95%, di 51,15).

O Model-2 è stato provato nei dati di registrazione COVID-19 dalla clinica di Cleveland nell'Ohio e Florida, regolato affinchè il sesso, la razza, il fumo, l'ipertensione, il diabete, la coronaropatia, l'asma e l'enfisema rappresenti i comorbidities di malattia e la malattia polmonare ostruttiva cronica. Le persone invecchiate hanno avute probabilità significativamente maggior dell'ospedalizzazione di COVID-19-related (O = ci 2,55 - 3,77 di 95%, di 3,10), dell'ammissione di ICU (O = 2,39, ci 1,78 - 3,22 di 95%) e della morte (O = ci 19,80 - 82,24 di 95%, di 40,35).

Indicatori infiammatori elevati e citochine pro-infiammatorie in pazienti invecchiati COVID-19

L'analisi sul gruppo di dati di registrazione della clinica COVID-19 di Cleveland individuato ha elevato i livelli rapporto reattivo di D-dimero, del peptide (CRP) di C e del Neutrofilo-linfocita (NLR), indicatori infiammatori connessi con la severità e morte in COVID-19, in pazienti ospedalizzati invecchiati COVID-19. la citochina Pro-infiammatoria IL-6 è stata elevata sia in giovani che pazienti invecchiati. Essere un mediatore critico della tempesta di citochina in COVID-19, IL-6 è un obiettivo terapeutico potenziale. Tuttavia, un test clinico recente di fase III non è riuscito a mostrare la mortalità diminuita in pazienti severi COVID-19 curati con il tocilizumab dell'anticorpo monoclonale di anti-IL-6R.

Ancora, i pazienti invecchiati ospedalizzati hanno esibito il upregulation delle citochine pro-infiammatorie IL-8 e IL-27, i più giovani pazienti ospedalizzati ha esibito il upregulation dell'espressione IL-10. Queste osservazioni significano i profili infiammatori distinti di citochina fra i pazienti invecchiati e più giovani COVID-19, l'ospedalizzazione relativa all'età potenzialmente di mediazione e l'ammissione di ICU.

Numeri a cellula T in diminuzione del naïve CD8 e carenze di IFN in pazienti severi invecchiati COVID-19

Il delineamento immune profondo sui dati a cellula T ha rivelato significativamente meno celle di T ingenui CD8 in pazienti invecchiati ospedalizzati. L'omeostasi comunicata per cellule ingenuo di CD8 T è una componente antivirale importante della difesa e un'abbondanza diminuita di celle di T del naïve CD8 potrebbe immunità adattabile del dysregulate. Più ulteriormente, i dati (scRNA-seguenti) seguenti del RNA unicellulare sulle celle di T CD8 hanno individuato il upregulation del gene di apoptosis, la catepsina D27 (CTSD), in pazienti severi invecchiati COVID-19.

Allo stesso tempo, i geni interferone-stimolati IFITM3 e TRIM22, arricchiti nei tipi I & II vie di segnalazione di IFN, downregulated. Inoltre, il fattore di trascrizione STAT1, un fattore a valle importante nei tipi I & II vie di segnalazione di IFN, downregulated in celle di T ingenui CD8 in pazienti invecchiati COVID-19. Il gruppo suggerisce che le carenze di IFN in celle di T ingenui CD8 possano contribuire alla severità aumentata della malattia COVID-19 in pazienti invecchiati.

Correlazione relativa all'età fra le carenze dell'interferone ed il caricamento virale SARS-CoV-2

I livelli di espressione di geni di IFNα (IFNA1, IFNA5, IFNA7 e IFNA8) e dei geni antivirali IFN-stimolati IFIT1 e OAS1 (2' - 5' - sintetasi di Oligoadenylate) giù-sono stati regolamentati significativamente in pazienti invecchiati con l'alto caricamento virale, come analizzato sui dati RNA-seguenti in serie dai campioni rinofaringei. IFN è un inibitore potente della citochina pro-infiammatoria IL-8 nelle infezioni virali ed in modo da questi risultati confermano con i livelli elevati del plasma di IL-8 in pazienti invecchiati COVID-19.

L'espressione elevata dell'entrata SARS-CoV-2 scompone in pazienti invecchiati

Il gruppo ha osservato un'abbondanza diminuita di enzyme-2 diconversione (ACE2) sulle celle secretive e ciliate in pazienti invecchiati COVID-19. Tuttavia, il basigin più recentemente identificato del ricevitore di aggancio SARS-CoV-2 (BSG o CD147) è stato espresso in 95% delle celle secretive in pazienti invecchiati con COVID-19 critico, specialmente nelle celle di T regolarici (Treg) e in CTLs. Livelli aumentati anche indicati di CTLs e di Treg di proteasi FURIN di innesco della S-proteina. Il gruppo suggerisce quell'espressione elevata di due fattori SARS-CoV-2, BSG e FURIN, in Treg e le celle di CLT possono contribuire alla predisposizione aumentata dei pazienti invecchiati a COVID-19.

Interazioni immune-epiteliali aumentate delle cellule in pazienti invecchiati COVID-19

Applicando CellphoneDB, il gruppo dimostrato ha elevato l'espressione dei geni di TGF-β (TGFB1, TGFB2 e TGFB3) e dei loro ricevitori (TGFBR2 e TGFBR3) sia in Treg secretivo che in macrofagi non residenti (nrMa). TGF-β regolamenta la risposta immunitaria cronica a SARS-CoV-2 in pazienti severi COVID-19. Così Cheng ed il gruppo suggeriscono che i livelli elevati del β di TGF- ed i loro ricevitori possano spiegare la durata lunga dell'ospedalizzazione in pazienti invecchiati COVID-19.

Inoltre, - l'interazione delle cellule di CTL in pazienti invecchiati ha mostrato IFNG molto più debole - interazione secretiva/ciliata di IFNGR che i giovani pazienti con COVID-19. Il gruppo suggerisce che le interazioni immune-epiteliali delle cellule siano associate con COVID-19 critico in pazienti invecchiati. In particolare, l'espressione diminuita della segnalazione di IFNR è associata con la maggior severità di COVID-19 in persone invecchiate.

Figura 6. ha proposto i modelli meccanicistici per la severità età-polarizzata COVID-19 in persone invecchiate. Parecchie risposte immunitarie patofisiologiche relative allFigura 6. ha proposto i modelli meccanicistici per la severità età-polarizzata COVID-19 in persone invecchiate. Parecchie risposte immunitarie patofisiologiche relative all'età sono associate con predisposizione e la severità di malattia in COVID-19: conteggio in diminuzione del linfocita di a) ed indicatori infiammatori elevati (proteina C-reattiva [CRP], D-dimero e rapporto del neutrofilo-linfocita); b) citochine elevate IL-8, IL-27 e IL-6 di pro-infiammazione in pazienti invecchiati COVID19; c) abbondanza diminuita di celle di T del naïve CD8 con l'espressione in diminuzione dei geni antivirali della difesa (cioè, IFITM3 e TRIM22) in persone invecchiate con COVID-19 severo; d) il tipo carenza dell'interferone di I è associato con il caricamento virale SARS-CoV-2 in persone invecchiate; e) espressione elevata dei fattori dell'entrata SARS-CoV-2 (BSG e FURIN) ed espressione diminuita dei geni antivirali della difesa (IFNAR1, OAS1, IFIT1) nelle celle secretive di COVID-19 critico in persone invecchiate; f) forti TGF-beta interazioni immune-epiteliali mediate delle cellule (cioè, secretivo - celle regolarici di T) in persone invecchiate con COVID-19 critico.

Limitazioni di studio

Sebbene il gruppo ispezioni - dati di omics dai tessuti multipli, compreso PBMCs, plasma ed i tessuti nasali, autorizzano l'analisi supplementare di altri COVID-19 e tessuti pertinenti invecchianti, quali il polmone ed il cervello.

I risultati correnti di studio sono basati sui dati generati dai pazienti acuti COVID-19 soltanto. Il gruppo consiglia la necessità di studiare i dati sui pazienti cronici COVID-19.

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:

Hou, Y. et al. (2021) "Aging-related cell type-specific pathophysiologic immune responses that exacerbate disease severity in aged COVID-19 patients". medRxiv. doi: 10.1101/2021.09.13.21263504.

Namita Mitra

Written by

Namita Mitra

After earning a bachelor’s degree in Veterinary Sciences and Animal Health  (BVSc) in 2013, Namita went on to pursue a Master of Veterinary Microbiology from GADVASU, India. Her Master’s research on the molecular and histopathological diagnosis of avian oncogenic viruses in poultry brought her two national awards. In 2013, she was conferred a doctoral degree in Animal Biotechnology that concluded with her research findings on expression profiling of apoptosis-associated genes in canine mammary tumors. Right after her graduation, Namita worked as Assistant Professor of Animal Biotechnology and taught the courses of Animal Cell Culture, Animal Genetic Engineering, and Molecular Immunology.

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