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Os cientistas identificam alvos terapêuticos potenciais para aliviar COVID-19 severo em pacientes envelhecidos

A doença 2019 de Coronavirus (COVID-19) afecta desproporcionalmente pacientes 65 anos e mais velhos. A imunidade danificada relativa à idade do anfitrião foi implicada para resultados severos de COVID-19. Os pesquisadores executaram um estudo na grande série de dados para compreender melhor a base molecular da vulnerabilidade nos pacientes COVID-19 envelhecidos. Observaram determinados factores immunoinflammatory idade-ligados associados com o COVID-19 severo e puderam potencial ser visados terapêutica para reduzir a morbosidade e a mortalidade em pacientes envelhecidos.

Estudo: respostas imunes patofisiológicas tipo-específicas da pilha Envelhecimento-relacionada que agravam a severidade da doença nos pacientes COVID-19 envelhecidos. Crédito de imagem: Ann Kosolapova/ShutterstockEstudo: respostas imunes patofisiológicas tipo-específicas da pilha Envelhecimento-relacionada que agravam a severidade da doença nos pacientes COVID-19 envelhecidos. Crédito de imagem: Ann Kosolapova/Shutterstock

A mostra dos relatórios que quando comparada a uns indivíduos mais novos (18-55 anos), indivíduos envelhecidos com a mostra COVID-19 interrompeu a imunidade adaptável a SARS-CoV-2, sob a forma da coordenação reduzida da resposta do t cell CD4-CD8. Os indivíduos envelhecidos foram relatados igualmente para produzir um tipo mais fraco mim resposta da interferona (IFN) à infecção do virus da gripe, indicando a defesa antivirosa imune inata interrompida. Além, o immunosenescence aberrante que conduz à hyper-inflamação em resposta aos testes padrões moleculars micróbio-associados (PAMPs) foi implicado igualmente na severidade COVID-19 idade-negociada.

Uma versão da pré-impressão do estudo está disponível no server do medRxiv* quando o artigo se submeter à revisão paritária.

Conseqüências sérias nos pacientes COVID-19 envelhecidos

Os cientistas avaliaram dados epidemiológicos desde março até dezembro de 2020 dos centros dos E.U. para o controlo de enfermidades (CDC) para investigar a predominância da doença COVID-19 entre grupos de idade diferentes. A análise de nove meses da série de dados revelou que 80,5% das mortes ocorreram em pacientes envelhecidos, 19,5% em 18-64 anos velho (19,5%), e somente 0,05% nos 0-17 anos de classe etária de idade avançada.

Subseqüentemente, os autores usaram a relação das probabilidades (OR) para medir a associação entre o envelhecimento e os resultados COVID-19. Dos conjunto de dados do CDC dos E.U. ajustados para os factores da confusão do sexo e a raça (OU o Model-1), os indivíduos envelhecidos mostraram uma probabilidade significativamente aumentada da hospitalização de COVID-19-related (OU = intervalo de confiança de 9,07, de 95% [CI] 9,99 - 9,15), da admissão de ICU (OU = 9,24, CI 9,01 - 9,48 de 95%), e da morte (CI 49,86 - 52,47 de 51,15, de 95%).

OU Model-2 foi testado nos dados de registro COVID-19 da clínica de Cleveland em Ohio e em Florida, ajustados para que o sexo, a raça, o fumo, a hipertensão, o diabetes, a doença arterial coronária, a asma, e o enfisema esclareça comorbidities da doença e a doença pulmonar obstrutiva crônica. Os indivíduos envelhecidos tiveram a probabilidade significativamente maior da hospitalização de COVID-19-related (OU = CI 2,55 - 3,77 de 3,10, de 95%), da admissão de ICU (OU = 2,39, CI 1,78 - 3,22 de 95%), e da morte (OU = CI 19,80 - 82,24 de 40,35, de 95%).

Marcadores inflamatórios elevados e cytokines pro-inflamatórios nos pacientes COVID-19 envelhecidos

A análise no conjunto de dados do registro da clínica COVID-19 de Cleveland detectou níveis elevados relação reactiva do D-dímero, do peptide (CRP) de C e do Neutrófilo-linfócito (NLR), os marcadores inflamatórios associados com a severidade e a morte em COVID-19, nos pacientes COVID-19 hospitalizados envelhecidos. o cytokine Pro-inflamatório IL-6 era elevado em pacientes novos e envelhecidos. Ser um mediador crítico da tempestade do cytokine em COVID-19, IL-6 é um alvo terapêutico potencial. Contudo, um ensaio clínico recente da fase III não mostrou a mortalidade reduzida nos pacientes COVID-19 severos tratados com o tocilizumab do anticorpo monoclonal de anti-IL-6R.

Além disso, os pacientes envelhecidos hospitalizados exibiram o upregulation dos cytokines pro-inflamatórios IL-8 e IL-27, os pacientes mais novos hospitalizados exibiu o upregulation da expressão IL-10. Estas observações significam perfis inflamatórios distintos do cytokine entre os pacientes COVID-19 envelhecidos e mais novos, hospitalização relativa à idade potencial da negociação e admissão de ICU.

Números de célula T diminuídos do naïve CD8 e deficiências de IFN nos pacientes COVID-19 severos envelhecidos

O perfilamento imune profundo em dados de célula T revelou significativamente menos pilhas de T CD8 ingénuas em pacientes envelhecidos hospitalizados. A homeostase comunicada pelas células ingénua de CD8 T é um componente antiviroso importante da defesa, e uma abundância reduzida de pilhas de T do naïve CD8 poderia imunidade adaptável do dysregulate. Mais, os dados (scRNA-segs.s) segs.s do RNA da único-pilha em pilhas de T CD8 detectaram o upregulation do gene do apoptosis, catepsina D27 (CTSD), nos pacientes COVID-19 severos envelhecidos.

Ao mesmo tempo, os genes interferona-estimulados IFITM3 e o TRIM22, enriquecido no tipo eu & II caminhos da sinalização de IFN, downregulated. Além, o factor STAT1 da transcrição, um factor a jusante importante no tipo eu & II caminhos da sinalização de IFN, downregulated em pilhas de T CD8 ingénuas nos pacientes COVID-19 envelhecidos. A equipe sugere que as deficiências de IFN em pilhas de T CD8 ingénuas possam contribuir à severidade aumentada da doença COVID-19 em pacientes envelhecidos.

Correlação relativa à idade entre deficiências da interferona e a carga SARS-CoV-2 viral

Os níveis da expressão dos genes de IFNα (IFNA1, IFNA5, IFNA7 e IFNA8) e dos genes antivirosos IFN-estimulados IFIT1 e OAS1 (2' - 5' - Synthetase de Oligoadenylate) para baixo-foram regulados significativamente em pacientes envelhecidos com carga viral alta, como analisados em dados RNA-segs.s maiorias das amostras nasopharyngeal. IFN é um inibidor poderoso do cytokine pro-inflamatório IL-8 em infecções virais, e assim que estes resultados corroboram com níveis elevados do plasma de IL-8 nos pacientes COVID-19 envelhecidos.

A expressão elevado da entrada SARS-CoV-2 fatora em pacientes envelhecidos

A equipe observou uma abundância reduzida de enzyme-2 deconversão (ACE2) em pilhas secretory e ciliated nos pacientes COVID-19 envelhecidos. Contudo, o basigin mais recentemente identificado do receptor do embarcadouro SARS-CoV-2 (BSG ou CD147) foi expressado em 95% de pilhas secretory em pacientes envelhecidos com COVID-19 crítico, particularmente em pilhas de T reguladoras (Treg) e em CTLs. Níveis aumentados igualmente mostrados de Treg e de CTLs do protease FURIN da escorva da S-proteína. A equipe sugere essa expressão elevado de dois factores SARS-CoV-2, BSG e FURIN, em Treg e as pilhas de CLT podem contribuir à susceptibilidade aumentada de pacientes envelhecidos a COVID-19.

Interacções imune-epiteliais aumentadas da pilha nos pacientes COVID-19 envelhecidos

Aplicando CellphoneDB, a equipe demonstrou a expressão elevado dos genes de TGF-β (TGFB1, TGFB2, e TGFB3) e dos seus receptors (TGFBR2 e TGFBR3) em Treg secretory e em macrófagos não residentes (nrMa). TGF-β regula a resposta imune crônica a SARS-CoV-2 nos pacientes COVID-19 severos. Assim Cheng e a equipe sugerem que uns níveis mais altos de β de TGF- e seus receptors possam explicar a duração longa da hospitalização nos pacientes COVID-19 envelhecidos.

Além, - a interacção da pilha de CTL em pacientes envelhecidos mostrou um IFNG muito mais fraco - interacção secretory/ciliated de IFNGR do que pacientes novos com COVID-19. A equipe sugere que as interacções imune-epiteliais da pilha estejam associadas com o COVID-19 crítico em pacientes envelhecidos. Em particular, a expressão reduzida da sinalização de IFNR é associada com a maior severidade de COVID-19 em indivíduos envelhecidos.

Figura 6. props modelos mecanicistas para a severidade COVID-19 idade-inclinada em indivíduos envelhecidos. Diversas respostas imunes patofisiológicas relativas à idade são associadas com a susceptibilidade e a severidade da doença em COVID-19: a) contagem diminuída do linfócito e marcadores inflamatórios elevados (proteína C-reactiva [CRP], D-dímero, e relação do neutrófilo-linfócito); b) cytokines elevados IL-8, IL-27 e IL-6 da pro-inflamação nos pacientes COVID19 envelhecidos; c) abundância reduzida de pilhas de T do naïve CD8 com expressão diminuída de genes antivirosos da defesa (isto é, IFITM3 e TRIM22) em indivíduos envelhecidos com COVID-19 severo; d) tipo eu deficiência da interferona sou associado com a carga SARS-CoV-2 viral em indivíduos envelhecidos; e) expressão elevado de factores da entrada SARS-CoV-2 (BSG e FURIN) e expressão reduzida dos genes antivirosos da defesa (IFNAR1, OAS1, IFIT1) nas pilhas secretory de COVID-19 crítico em indivíduos envelhecidos; f) TGF-beta interacções imune-epiteliais negociadas fortes da pilha (isto é, secretory - pilhas reguladoras de T) em indivíduos envelhecidos com COVID-19 crítico.Figura 6. props modelos mecanicistas para a severidade COVID-19 idade-inclinada em indivíduos envelhecidos. Diversas respostas imunes patofisiológicas relativas à idade são associadas com a susceptibilidade e a severidade da doença em COVID-19: a) contagem diminuída do linfócito e marcadores inflamatórios elevados (proteína C-reactiva [CRP], D-dímero, e relação do neutrófilo-linfócito); b) cytokines elevados IL-8, IL-27 e IL-6 da pro-inflamação nos pacientes COVID19 envelhecidos; c) abundância reduzida de pilhas de T do naïve CD8 com expressão diminuída de genes antivirosos da defesa (isto é, IFITM3 e TRIM22) em indivíduos envelhecidos com COVID-19 severo; d) tipo eu deficiência da interferona sou associado com a carga SARS-CoV-2 viral em indivíduos envelhecidos; e) expressão elevado de factores da entrada SARS-CoV-2 (BSG e FURIN) e expressão reduzida dos genes antivirosos da defesa (IFNAR1, OAS1, IFIT1) nas pilhas secretory de COVID-19 crítico em indivíduos envelhecidos; f) TGF-beta interacções imune-epiteliais negociadas fortes da pilha (isto é, secretory - pilhas reguladoras de T) em indivíduos envelhecidos com COVID-19 crítico.

Limitações do estudo

Embora a equipe inspeccione - dados do omics dos tecidos múltiplos, incluindo PBMCs, plasma, e tecidos nasais, justificam a análise adicional de outros COVID-19 e tecidos pertinentes de envelhecimento, tais como o pulmão e o cérebro.

Os resultados actuais do estudo são baseados nos dados gerados dos pacientes COVID-19 agudos somente. A equipe recomenda a necessidade de estudar dados nos pacientes COVID-19 crônicos.

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:

Hou, Y. et al. (2021) "Aging-related cell type-specific pathophysiologic immune responses that exacerbate disease severity in aged COVID-19 patients". medRxiv. doi: 10.1101/2021.09.13.21263504.

Namita Mitra

Written by

Namita Mitra

After earning a bachelor’s degree in Veterinary Sciences and Animal Health  (BVSc) in 2013, Namita went on to pursue a Master of Veterinary Microbiology from GADVASU, India. Her Master’s research on the molecular and histopathological diagnosis of avian oncogenic viruses in poultry brought her two national awards. In 2013, she was conferred a doctoral degree in Animal Biotechnology that concluded with her research findings on expression profiling of apoptosis-associated genes in canine mammary tumors. Right after her graduation, Namita worked as Assistant Professor of Animal Biotechnology and taught the courses of Animal Cell Culture, Animal Genetic Engineering, and Molecular Immunology.

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