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Los científicos determinan objetivos terapéuticos potenciales para aliviar COVID-19 severo en pacientes envejecidos

La enfermedad 2019 (COVID-19) de Coronavirus afecta desproporcionado a pacientes 65 años y más viejos. La inmunidad empeorada relativa a la edad del ordenador principal se ha implicado para los resultados severos de COVID-19. Los investigadores han realizado un estudio en conjunto de datos grande para entender mejor la base molecular de la vulnerabilidad en los pacientes envejecidos COVID-19. Observaron ciertos factores immunoinflammatory edad-conectados asociados a COVID-19 severo y podrían potencialmente ser apuntados terapéutico para reducir morbosidad y mortalidad en pacientes envejecidos.

Estudio: inmunorespuestas patofisiológicas tipo-específicas de la célula Envejecimiento-relacionada que exacerban severidad de la enfermedad en los pacientes envejecidos COVID-19. Haber de imagen: Ana Kosolapova/ShutterstockEstudio: inmunorespuestas patofisiológicas tipo-específicas de la célula Envejecimiento-relacionada que exacerban severidad de la enfermedad en los pacientes envejecidos COVID-19. Haber de imagen: Ana Kosolapova/Shutterstock

La demostración de los partes que cuando estaba comparada a individuos más jovenes (18-55 años), los individuos envejecidos con la demostración COVID-19 rompió inmunidad adaptante a SARS-CoV-2, bajo la forma de coordinación reducida de la reacción del linfocito T CD4-CD8. Han denunciado los individuos envejecidos también para producir un tipo más débil reacción del interferón de I (IFN) a la infección del virus de gripe, indicando la defensa antivirus inmune natural rota. Además, el immunosenescence aberrante que llevaba a la híper-inflamación en respuesta a configuraciones moleculares patógeno-asociadas (PAMPs) también se ha implicado en la severidad edad-mediada COVID-19.

Una versión de la prueba preliminar del estudio está disponible en el servidor del medRxiv* mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

Consecuencias serias en los pacientes envejecidos COVID-19

Los científicos fijaron datos epidemiológicos de marzo a diciembre de 2020 de los centros de los E.E.U.U. para el control de enfermedades (CDC) para investigar la incidencia de la enfermedad COVID-19 entre diversos grupos de la misma edad. El análisis de nueve meses del conjunto de datos reveló que 80,5% de muertes ocurrieron en pacientes envejecidos, 19,5% en 18-64 años (19,5%), y solamente 0,05% en la categoría de edad de los años 0-17.

Posteriormente, los autores utilizaron índice de las probabilidades (OR) para medir la asociación entre el envejecimiento y los resultados COVID-19. De los grupos de datos de la CDC de los E.E.U.U. ajustados según los factores de la confusión de sexo y carrera (O Model-1), los individuos envejecidos mostraron una probabilidad importante creciente de la hospitalización de COVID-19-related (O de = el intervalo de confianza 9,07, del 95% [ci] 9,99 - 9,15), de la admisión de ICU (O = 9,24, ci 9,01 - 9,48 del 95%), y de la muerte (ci 49,86 - 52,47 de 51,15, del 95%).

O Model-2 fue probado en los datos de registro COVID-19 de la clínica de Cleveland en Ohio y la Florida, ajustados según sexo, carrera, fumar, la hipertensión, la diabetes, la enfermedad de la arteria coronaria, el asma, y el enfisema de explicar comorbidities y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica de la enfermedad. Los individuos envejecidos tenían probabilidad importante mayor de la hospitalización de COVID-19-related (O de = ci 2,55 - 3,77 3,10, del 95%), de la admisión de ICU (O = 2,39, ci 1,78 - 3,22 del 95%), y de la muerte (O de = ci 19,80 - 82,24 40,35, del 95%).

Marcadores inflamatorios elevados y cytokines favorable-inflamatorios en los pacientes envejecidos COVID-19

El análisis en el grupo de datos del registro de la clínica COVID-19 de Cleveland descubierto elevó niveles índice reactiva del D-dimero, del péptido (CRP) de C y del Neutrófilo-linfocito (NLR), los marcadores inflamatorios asociados a severidad y muerte en COVID-19, en los pacientes hospitalizados envejecidos COVID-19. el cytokine Favorable-inflamatorio IL-6 fue elevado en pacientes jovenes y envejecidos. El ser un mediador crítico de la tormenta del cytokine en COVID-19, IL-6 es un objetivo terapéutico potencial. Sin embargo, una juicio clínica de la fase III reciente no pudo mostrar mortalidad reducida en los pacientes severos COVID-19 tratados con el tocilizumab del anticuerpo monoclonal de anti-IL-6R.

Además, los pacientes envejecidos hospitalizados exhibieron el upregulation de los cytokines favorable-inflamatorios IL-8 e IL-27, los pacientes más jovenes hospitalizados exhibió el upregulation de la expresión IL-10. Estas observaciones significan perfiles inflamatorios distintos del cytokine entre los pacientes envejecidos y más jovenes COVID-19, la hospitalización relativa a la edad potencialmente de la mediación y la admisión de ICU.

Números disminuidos del linfocito T del naïve CD8 y deficiencias de IFN en los pacientes severos envejecidos COVID-19

El perfilado inmune profundo en datos del linfocito T reveló importante menos células de T ingenuas CD8 en pacientes envejecidos hospitalizados. El homeostasis transmitido por células ingenuo de CD8 T es un componente antivirus importante de la defensa, y una abundancia reducida de células de T del naïve CD8 podría inmunidad adaptante del dysregulate. Además, los datos (scRNA-seq) seq del ARN unicelular sobre las células de T CD8 descubrieron el upregulation del gen del apoptosis, catepsina D27 (CTSD), en los pacientes severos envejecidos COVID-19.

Al mismo tiempo, los genes interferón-estimulados IFITM3 y TRIM22, enriquecidos en el tipo I y II los caminos de la transmisión de señales de IFN, downregulated. Además, el factor STAT1, un factor rio abajo importante de la transcripción en el tipo I y II los caminos de la transmisión de señales de IFN, downregulated en células de T ingenuas CD8 en los pacientes envejecidos COVID-19. Las personas sugieren que las deficiencias de IFN en células de T ingenuas CD8 puedan contribuir a la severidad creciente de la enfermedad COVID-19 en pacientes envejecidos.

Correlación relativa a la edad entre las deficiencias del interferón y la carga viral SARS-CoV-2

Los niveles de la expresión de los genes de IFNα (IFNA1, IFNA5, IFNA7 e IFNA8) y de los genes antivirus IFN-estimulados IFIT1 y OAS1 (2' - 5' - ligasa de Oligoadenylate) hacia abajo-fueron regulados importante en pacientes envejecidos con la alta carga viral, según lo analizado en datos ARN-seq a granel de muestras nasofaríngeas. IFN es un inhibidor potente del cytokine favorable-inflamatorio IL-8 en infecciones virales, y así que estas conclusión corroboran con los niveles elevados del plasma de IL-8 en los pacientes envejecidos COVID-19.

La expresión elevada del asiento SARS-CoV-2 descompone en factores en pacientes envejecidos

Las personas observaron una abundancia reducida de enzyme-2 angiotensina-que convertía (ACE2) en las células secretores y ciliated en los pacientes envejecidos COVID-19. Sin embargo, el basigin más recientemente determinado del receptor del muelle SARS-CoV-2 (BSG o CD147) fue expresado en el 95% de células secretores en pacientes envejecidos con COVID-19 crítico, determinado en las células de T reguladoras (Treg) y CTLs. Niveles crecientes también mostrados de Treg y de CTLs de la proteasa FURIN del cebo de la S-proteína. Las personas sugieren esa expresión elevada de dos factores SARS-CoV-2, BSG y FURIN, en Treg y las células de CLT pueden contribuir a la susceptibilidad creciente de pacientes envejecidos a COVID-19.

Acciones recíprocas inmune-epiteliales crecientes de la célula en los pacientes envejecidos COVID-19

Aplicando CellphoneDB, las personas demostradas elevaron la expresión de los genes de TGF-β (TGFB1, TGFB2, y TGFB3) y de sus receptores (TGFBR2 y TGFBR3) en Treg secretor y macrófagos no residentes (nrMa). TGF-β regula la inmunorespuesta crónica a SARS-CoV-2 en los pacientes severos COVID-19. Así Cheng y las personas sugieren que niveles más altos de β de TGF- y sus receptores puedan explicar la duración larga de la hospitalización en los pacientes envejecidos COVID-19.

Además, - la acción recíproca de la célula de CTL en pacientes envejecidos mostró un IFNG mucho más débil - acción recíproca secretor/ciliated de IFNGR que pacientes jovenes con COVID-19. Las personas sugieren que las acciones recíprocas inmune-epiteliales de la célula estén asociadas a COVID-19 crítico en pacientes envejecidos. Particularmente, la expresión reducida de la transmisión de señales de IFNR se asocia a la mayor severidad de COVID-19 en individuos envejecidos.

El cuadro 6. propuso los modelos mecánicos para la severidad edad-en polarización negativa COVID-19 en individuos envejecidos. Varias inmunorespuestas patofisiológicas relativas a la edad se asocian a susceptibilidad y a severidad de la enfermedad en COVID-19: a) cuenta disminuida y marcadores inflamatorios elevados (proteína C-reactiva [CRP], D-dimero, y índice del linfocito del neutrófilo-linfocito); b) cytokines elevados IL-8, IL-27 e IL-6 de la favorable-inflamación en los pacientes envejecidos COVID19; c) abundancia reducida de células de T del naïve CD8 con la expresión disminuida de los genes antivirus de la defensa (es decir, IFITM3 y TRIM22) en individuos envejecidos con COVID-19 severo; d) el tipo deficiencia del interferón de I se asocia a la carga viral SARS-CoV-2 en individuos envejecidos; e) expresión elevada de los factores del asiento SARS-CoV-2 (BSG y FURIN) y expresión reducida de los genes antivirus de la defensa (IFNAR1, OAS1, IFIT1) en las células secretores de COVID-19 crítico en individuos envejecidos; f) acciones recíprocas inmune-epiteliales mediadas TGF-beta fuertes de la célula (es decir, secretor - células reguladoras de T) en individuos envejecidos con COVID-19 crítico.El cuadro 6. propuso los modelos mecánicos para la severidad edad-en polarización negativa COVID-19 en individuos envejecidos. Varias inmunorespuestas patofisiológicas relativas a la edad se asocian a susceptibilidad y a severidad de la enfermedad en COVID-19: a) cuenta disminuida y marcadores inflamatorios elevados (proteína C-reactiva [CRP], D-dimero, y índice del linfocito del neutrófilo-linfocito); b) cytokines elevados IL-8, IL-27 e IL-6 de la favorable-inflamación en los pacientes envejecidos COVID19; c) abundancia reducida de células de T del naïve CD8 con la expresión disminuida de los genes antivirus de la defensa (es decir, IFITM3 y TRIM22) en individuos envejecidos con COVID-19 severo; d) el tipo deficiencia del interferón de I se asocia a la carga viral SARS-CoV-2 en individuos envejecidos; e) expresión elevada de los factores del asiento SARS-CoV-2 (BSG y FURIN) y expresión reducida de los genes antivirus de la defensa (IFNAR1, OAS1, IFIT1) en las células secretores de COVID-19 crítico en individuos envejecidos; f) acciones recíprocas inmune-epiteliales mediadas TGF-beta fuertes de la célula (es decir, secretor - células reguladoras de T) en individuos envejecidos con COVID-19 crítico.

Limitaciones del estudio

Aunque las personas revisaran - los datos del omics de tejidos múltiples, incluyendo PBMCs, plasma, y tejidos nasales, autorizan el análisis adicional de otro COVID-19 y tejidos pertinentes de envejecimiento, tales como pulmón y cerebro.

Las conclusión actuales del estudio se basan en los datos generados de los pacientes agudos COVID-19 solamente. Las personas aconsejan la necesidad de estudiar datos sobre los pacientes crónicos COVID-19.

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:

Hou, Y. et al. (2021) "Aging-related cell type-specific pathophysiologic immune responses that exacerbate disease severity in aged COVID-19 patients". medRxiv. doi: 10.1101/2021.09.13.21263504.

Namita Mitra

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Namita Mitra

After earning a bachelor’s degree in Veterinary Sciences and Animal Health  (BVSc) in 2013, Namita went on to pursue a Master of Veterinary Microbiology from GADVASU, India. Her Master’s research on the molecular and histopathological diagnosis of avian oncogenic viruses in poultry brought her two national awards. In 2013, she was conferred a doctoral degree in Animal Biotechnology that concluded with her research findings on expression profiling of apoptosis-associated genes in canine mammary tumors. Right after her graduation, Namita worked as Assistant Professor of Animal Biotechnology and taught the courses of Animal Cell Culture, Animal Genetic Engineering, and Molecular Immunology.

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