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Les découvertes d'étude ont pu mener aux voies nouvelles de surmonter la résistance de tumeur aux immunothérapies

les cellules immunitaires de Cancer-combat dans les patients présentant le cancer de poumon dont les tumeurs ne répondent pas aux immunothérapies semblent faire fonctionner sur un « programme » différent qui les rend moins efficaces que des cellules immunitaires dans les patients dont les cancers réagissent à ces demandes de règlement immunisées, propose une étude neuve aboutie par des chercheurs à l'institut de Bloomberg~Kimmel de centre de lutte contre le cancer de Johns Hopkins Kimmel pour l'immunothérapie du cancer.

Les découvertes, publiées dans la question du 5 août de la nature, ont pu mener aux voies neuves de surmonter la résistance de tumeur à ces demandes de règlement.

Les immunothérapies du cancer ont la promesse énorme, mais cette promesse se réalise seulement pour une fraction des patients qui les reçoivent. La compréhension pourquoi les patients font ou ne répondent pas pourrait nous aider à soulever ces numéros. »

Kellie N. Smith, PhD, chef d'étude et professeur adjoint, oncologie, médicament de Johns Hopkins

Smith est également un chercheur à l'institut de Johns Hopkins Bloomberg~Kimmel de l'immunothérapie.

Les immunothérapies du cancer ont gagné la traction ces dernières années comme voie d'armer l'entraînement inhérent du système immunitaire pour débarrasser le fuselage des cellules malignes, Smith explique. Un type important d'immunothérapie, connu sous le nom d'inhibiteurs de point de reprise, décompose les défenses moléculaires qui permettent à des cellules cancéreuses de déguiser comme cellules saines, activant des cellules immunitaires connues sous le nom de cellules de T CD8 pour attaquer les cellules cancéreuses. Les différentes populations de ces cellules immunitaires identifient les protéines anormales spécifiques, qui les incitent pour détruire les cellules malignes ainsi que les cellules infectées par les virus variés.

Bien que les inhibiteurs de point de reprise aient montré la réussite énorme dans quelques types de cancer - ; même parfois supprimant toute la preuve de la maladie - ; la partie de patients présentant ces réactions spectaculaires est relativement inférieure. Par exemple, seulement environ un quart de patients présentant le non-petit cancer de poumon de cellules (NSCLC) ont des réactions significatives à ces demandes de règlement.

Recherchant des différences entre les répondeurs et les non répondeurs, Smith et ses collègues tournés aux résultats d'une immunothérapie précédente étudient. Ils ont recueilli des échantillons de sang, de tumeur et de tissu sain prélevés de 20 patients du stade précoce NSCLC qui ont participé à l'étude précédente, qui a vérifié les effets d'administrer les inhibiteurs immunisés de point de reprise avant la chirurgie pour retirer des tumeurs. Neuf des patients ont eu une réaction spectaculaire aux inhibiteurs de point de reprise, avec 10% ou moins de leurs tumeurs originelles restant au moment de la chirurgie. Les 11 autres patients étaient des non répondeurs et n'ont eu des réactions sensiblement inférieures ou aucune réaction du tout.

Après isolement des cellules de T CD8 de chacun de ces échantillons, les chercheurs ont employé une technologie développée chez Johns Hopkins MANAFEST appelé (extension fonctionnelle associée de NeoAntigen de mutation des cellules de T spécifiques) pour rechercher particulièrement ces cellules qui identifient des protéines produites par des mutations cancéreuses (connues sous le nom de neoantigens mutation-associés, ou MANA), la grippe ou l'Epstein-Barr, le virus qui entraîne la mononucléose infectieuse. Ils ont alors analysé ces cellules utilisant un transcriptomics unicellulaire appelé de technique disponible dans le commerce pour voir quels gènes produisaient activement des protéines en différentes cellules - ; le « programme » que ces cellules lancent en circuit.

Les chercheurs ont constaté que les répondeurs et les non répondeurs de même avaient assimilé classé des forces terrestres des cellules de T CD8 dans leurs tumeurs, avec les nombres assimilés des cellules dans les deux populations qui répondent à MANA, à grippe et à Epstein-Barr. Cependant, quand ils comparés les programmes transcriptionnels entre les répondeurs et les non répondeurs, ils ont trouvé des différences marquées. les cellules de T CD8 orientées MANA des répondeurs ont montré moins bornes de l'épuisement que ceux dans les non répondeurs, Smith explique. Les cellules du CD8 des répondeurs étaient prêtes à combattre une fois exposées aux protéines de tumeur et produit moins protéines qui empêchent leur activité, il dit. Dans un patient qui a montré une réaction complète aux inhibiteurs de point de reprise - ; aucune preuve de cancer actif avant la chirurgie - ; les cellules de T CD8 orientées MANA avaient été complet reprogrammées pour servir de tueurs efficaces de cancer. En revanche, les cellules de T CD8 orientées MANA des non répondeurs étaient lentes, avec sensiblement plus de protéines inhibitrices produites.

Les répondeurs et les cellules orientées Epstein du MANA-, de la grippe ou de T CD8 des non répondeurs ont eu des différences important dans leur programmation aussi bien. Les cellules orientées MANA ont tendu à être incomplètement activé avec les autres types de la cellule T CD8. Les cellules orientées MANA étaient également sensiblement moins sensibles à interleukin-7, une molécule qui prépare des cellules immunitaires pour combattre, avec les cellules orientées grippe.

Ensemble, Smith dit, ces découvertes proposent de nombreuses différences en cellules orientées MANA entre les répondeurs d'inhibiteur de point de reprise et les non répondeurs qui pourraient éventuellement servir d'objectifs de médicament pour inciter les cellules de T du CD8 des non répondeurs à agir plutôt les répondeurs - ; les deux pour NSCLC et un choix grand d'autres types de cancer.

« En apprenant comment reprogrammer ces cellules immunitaires, nous pourrions un jour faciliter la rémission pour plus de gens avec le cancer, » dit Smith. Il ajoute que « une conclusion importante et intéressante était que les non répondeurs ont eu les cellules qui ont identifié la tumeur. Donc il y a « espoir » pour des demandes de règlement se développantes pour les patients qui ne répondent pas à l'immunothérapie unique d'agent. Nous devons juste figurer à l'extérieur le bon objectif pour activer ces cellules pour les aider pour faire ce qu'ils ont été incités pour faire. »

Source:
Journal reference:

Caushi, J. X., et al. (2021) Transcriptional programs of neoantigen-specific TIL in anti-PD-1-treated lung cancers. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03752-4.