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I risultati di studio hanno potuto piombo ai modi novelli sormontare la resistenza del tumore alle immunoterapie

le celle immuni di Cancro-combattimento in pazienti con il cancro polmonare di cui i tumori non rispondono alle immunoterapie sembrano funzionare “su un programma„ differente che le rende meno efficaci che le celle immuni in pazienti di cui i cancri reagiscono a questi trattamenti immuni, suggerisce un nuovo studio piombo dai ricercatori all'istituto di Bloomberg~Kimmel del centro del Cancro di Johns Hopkins Kimmel per immunoterapia del Cancro.

I risultati, pubblicati nell'emissione del 5 agosto della natura, hanno potuto piombo ai nuovi modi sormontare la resistenza del tumore a questi trattamenti.

Le immunoterapie del Cancro hanno promessa tremenda, ma questa promessa giunge soltanto a buon fine per una frazione dei pazienti che li ricevono. La comprensione perché i pazienti fanno o non rispondono potrebbe aiutarci ad aumentare questi numeri.„

Kellie N. Smith, PhD, guida di studio e assistente universitario, oncologia, medicina di Johns Hopkins

Smith è egualmente un ricercatore all'istituto di Johns Hopkins Bloomberg~Kimmel di immunoterapia.

Il Cancro che le immunoterapie hanno guadagnato negli ultimi anni la trazione come modo sfruttare l'unità inerente del sistema immunitario per sbarazzare l'organismo delle celle maligne, Smith spiega. Un tipo prominente di immunoterapia, conosciuto come gli inibitori del controllo, suddivide le difese molecolari che permettono che le cellule tumorali masquerade come celle in buona salute, permettendo alle celle immuni conosciute come le celle di T CD8 per attaccare le cellule tumorali. Le popolazioni differenti di queste celle immuni riconoscono le proteine aberranti specifiche, che le spingono per uccidere le celle maligne come pure le celle infettate dai vari virus.

Sebbene gli inibitori del controllo abbiano indicato che il successo tremendo in un certo cancro digita -; anche a volte sradicando tutta la prova della malattia -; la parte di pazienti con queste risposte drammatiche è relativamente bassa. Per esempio, soltanto circa un quarto dei pazienti con il non piccolo cancro polmonare delle cellule (NSCLC) ha risposte significative a questi trattamenti.

Cercando le differenze fra i radar-risponditore ed i nonresponders, Smith ed i suoi colleghi girati nei risultati di un'immunoterapia precedente studiano. Hanno riunito il sangue, il tumore ed i campioni sani del tessuto prelevati da 20 pazienti della fase iniziale NSCLC che hanno partecipato allo studio precedente, che ha verificato gli effetti di amministrazione degli inibitori immuni del controllo prima di chirurgia per eliminare i tumori. Nove dei pazienti hanno avuti una risposta drammatica agli inibitori del controllo, con 10% o di meno dei loro tumori originali che rimangono ai tempi della chirurgia. L'altri 11 paziente era nonresponders e non ha avuto le risposte significativamente più basse o risposta affatto.

Dopo l'isolazione delle celle di T CD8 da ciascuno di questi campioni, i ricercatori hanno usato una tecnologia sviluppata a Johns Hopkins hanno chiamato MANAFEST (mutazione NeoAntigen associato espansione funzionale delle celle di T specifiche) per cercare specificamente quelle celle che riconoscono le proteine prodotte dalle mutazioni cancerogene (conosciute come i neoantigens mutazione-associati, o MANA), dall'influenza o da Epstein-Barr, il virus che causa la mononucleosi infettiva. Poi hanno analizzato queste celle facendo uso di una tecnica disponibile nel commercio chiamata transcriptomics unicellulare per vedere quali geni attivamente stavano producendo le proteine in diverse celle -; “il programma„ che queste celle eseguono sopra.

I ricercatori hanno trovato che i radar-risponditore ed i nonresponders avevano graduato egualmente similmente gli eserciti secondo la misura delle celle di T CD8 nei loro tumori, con i simili numeri delle celle in entrambe le popolazioni che rispondono a MANA, ad influenza e a Epstein-Barr. Tuttavia, quando hanno confrontato i programmi trascrizionali fra i radar-risponditore ed i nonresponders, hanno trovato le profonde differenze. a celle di T orientate MANA CD8 dai radar-risponditore hanno mostrato meno indicatori di esaurimento che quelle in nonresponders, Smith spiegano. Le celle del CD8 dei radar-risponditore erano pronte a combattere una volta esposte alle proteine del tumore e prodotto meno proteine che inibiscono la loro attività, dice. In un paziente che ha mostrato una risposta completa agli inibitori del controllo -; nessuna prova di cancro attivo prima di chirurgia -; alle le celle di T orientate MANA CD8 completamente erano state riprogrammate per servire da efficaci uccisori del cancro. Al contrario, a celle di T orientate MANA CD8 dei nonresponders erano lente, con significantly more proteine inibitorie prodotte.

Sia i radar-risponditore che a celle orientate Epstein Barr del MANA-, della riossidazione o di T CD8 dei nonresponders hanno avuti differenze significative nella loro programmazione pure. Le celle orientate MANA hanno teso in modo incompleto ad essere attivate rispetto agli altri tipi di cellula T CD8. Alle le celle orientate MANA erano egualmente significativamente meno rispondenti a interleukin-7, una molecola che readies le celle immuni alla lotta, rispetto alle celle orientate a influenza.

, Smith dice, questi risultati suggeriscono insieme le numerose differenze in a celle orientate MANA fra i radar-risponditore dell'inibitore del controllo ed i nonresponders che potrebbero finalmente servire da obiettivi della droga incitare le celle di T del CD8 dei nonresponders ad agire più simile ai radar-risponditore -; entrambi per NSCLC e una vasta schiera di altri tipi del cancro.

“Imparando come riprogrammare queste celle immuni, potremmo qualche giorno facilitare la sopravvivenza sana per più gente con cancro,„ dice Smith. Aggiunge che “un'individuazione importante ed interessante era che i nonresponders hanno avuti celle che hanno riconosciuto il tumore. Così c'è “speranza„ per i trattamenti di sviluppo per i pazienti che non rispondono a singola immunoterapia dell'agente. Dobbiamo appena capire il giusto obiettivo per attivare queste celle per aiutarle per fare che cosa sono stati incitati per fare.„

Source:
Journal reference:

Caushi, J. X., et al. (2021) Transcriptional programs of neoantigen-specific TIL in anti-PD-1-treated lung cancers. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03752-4.