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Os resultados do estudo podiam conduzir às maneiras novas de superar a resistência do tumor às imunoterapias

as pilhas imunes Cancro-de combate nos pacientes com câncer pulmonar cujos os tumores não respondem às imunoterapias parecem ser executado em um “programa diferente” que as faça menos eficazes do que pilhas imunes nos pacientes cujos os cancros respondem a estes tratamentos imunes, sugerem um estudo novo conduzido por pesquisadores no instituto de Bloomberg~Kimmel do centro do cancro de Johns Hopkins Kimmel para a imunoterapia do cancro.

Os resultados, publicados na introdução do 5 de agosto da natureza, podiam conduzir às maneiras novas de superar a resistência do tumor a estes tratamentos.

As imunoterapias do cancro têm a promessa tremenda, mas esta promessa vem somente à fruição para uma fracção dos pacientes que os recebem. Compreender porque os pacientes fazem ou não respondem poderia ajudar-nos a levantar estes números.”

Kellie N. Smith, PhD, líder do estudo e professor adjunto, oncologia, medicina de Johns Hopkins

Smith é igualmente um investigador no instituto de Johns Hopkins Bloomberg~Kimmel da imunoterapia.

O cancro que as imunoterapias têm ganhado a tracção nos últimos anos como uma maneira de aproveitar a movimentação inerente do sistema imunitário para livrar o corpo de pilhas malignos, Smith explica. Um tipo proeminente de imunoterapia, conhecido como inibidores do ponto de verificação, divide as defesas moleculars que permitem que as células cancerosas masquerade como pilhas saudáveis, permitindo as pilhas imunes conhecidas como pilhas de T CD8 para atacar as células cancerosas. As populações diferentes destas pilhas imunes reconhecem as proteínas aberrantes específicas, que as alertam para matar as pilhas malignos assim como as pilhas contaminadas por vários vírus.

Embora os inibidores do ponto de verificação mostrassem que o sucesso tremendo em algum cancro dactilografa -; mesmo às vezes erradicando toda a evidência da doença -; a parcela de pacientes com estas respostas dramáticas é relativamente baixa. Por exemplo, somente aproximadamente um quarto dos pacientes com câncer pulmonar não-pequeno da pilha (NSCLC) tem respostas significativas a estes tratamentos.

Procurarando por diferenças entre que respondes e não-receptivos, Smith e seus colegas girados para resultados de uma imunoterapia precedente estudam. Recolheram o sangue, o tumor e as amostras de tecido saudáveis tomados de 20 pacientes da fase inicial NSCLC que participaram no estudo precedente, que testou os efeitos de administrar inibidores imunes do ponto de verificação antes da cirurgia para remover os tumores. Nove dos pacientes tiveram uma resposta dramática aos inibidores do ponto de verificação, com 10% ou menos de seus tumores originais que permanecem na altura da cirurgia. Outros 11 pacientes eram não-receptivos e não tinham umas respostas significativamente mais baixas ou uma nenhuma resposta de todo.

Após ter isolado pilhas de T CD8 de cada um destas amostras, os pesquisadores usaram uma tecnologia desenvolvida em Johns Hopkins chamaram MANAFEST (mutação NeoAntigen associado expansão funcional de pilhas de T específicas) para procurarar especificamente por aquelas pilhas que reconhecem as proteínas produzidas pelas mutações cancerígenos (conhecidas como neoantigens mutação-associados, ou MANA), pela gripe ou pelo Epstein-Barr, o vírus que causa a mononucleose infecciosa. Analisaram então estas pilhas usando uma técnica disponível no comércio chamada único transcriptomics da pilha para ver que genes produziam activamente proteínas em pilhas individuais -; o “programa” que estas pilhas executam sobre.

Os pesquisadores encontraram que os que respondes e os não-receptivos tinham feito sob medida igualmente similarmente exércitos de pilhas de T CD8 em seus tumores, com números similares de pilhas em ambas as populações que respondem a MANA, a gripe e a Epstein-Barr. Contudo, quando compararam os programas transcricionais entre que respondes e não-receptivos, encontraram diferenças marcadas. as pilhas de T CD8 MANA-orientadas dos que respondes mostraram menos marcadores da exaustão do que aquelas nos não-receptivos, Smith explicam. As pilhas do CD8 dos que respondes estavam prontas para lutar quando expor às proteínas do tumor e produzido menos proteínas que inibem sua actividade, diz. Em um paciente que mostrou uma resposta completa aos inibidores do ponto de verificação -; nenhuma evidência do cancro activo antes a cirurgia -; as pilhas de T CD8 MANA-orientadas reprogrammed completamente para servir como assassinos eficazes do cancro. Ao contrário, as pilhas de T CD8 MANA-orientadas dos não-receptivos eram lentas, com as proteínas significativamente mais inibitórios produzidas.

Os que respondes e do MANA-, da gripe ou de T CD8 dos não-receptivos pilhas Epstein-Barr-orientadas tiveram diferenças significativas na sua programação também. As pilhas MANA-orientadas tenderam a ser activadas incompleta comparadas com os outros tipos do t cell CD8. As pilhas MANA-orientadas eram igualmente significativamente menos responsivas a interleukin-7, uma molécula que aprontasse pilhas imunes à luta, comparada com as pilhas gripe-orientadas.

Junto, Smith diz, estes resultados sugerem diferenças numerosas em pilhas MANA-orientadas entre os que respondes do inibidor do ponto de verificação e os não-receptivos que poderiam eventualmente servir como alvos da droga para fazer a acto das pilhas de T do CD8 dos não-receptivos mais como que respondes -; ambos para NSCLC e uma disposição larga de outros tipos do cancro.

“Aprendendo como reprogram estas pilhas imunes, nós poderíamos um dia facilitar a sobrevivência sã para mais povos com cancro,” diz Smith. Adiciona que “encontrar importante e interessante era que os não-receptivos tiveram as pilhas que reconheceram o tumor. Tão há uma “esperança” para tratamentos tornando-se para os pacientes que não respondem à única imunoterapia do agente. Nós apenas precisamos de figurar para fora o alvo direito para activar estas pilhas para ajudá-las a fazer o que foram feitos para fazer.”

Source:
Journal reference:

Caushi, J. X., et al. (2021) Transcriptional programs of neoantigen-specific TIL in anti-PD-1-treated lung cancers. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03752-4.