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Las conclusión del estudio podían llevar a las maneras nuevas de vencer resistencia del tumor a las inmunoterapias

las células inmunes Cáncer-que luchan en pacientes con el cáncer de pulmón cuyos tumores no responden a las inmunoterapias aparecen ejecutarse en un diverso “programa” que las haga menos efectivas que las células inmunes en los pacientes cuyos cánceres responden a estos tratamientos inmunes, sugieren un nuevo estudio llevado por los investigadores en el instituto de Bloomberg~Kimmel del centro del cáncer de Johns Hopkins Kimmel para la inmunoterapia del cáncer.

Las conclusión, publicadas en la aplicación del 5 de agosto la naturaleza, podían llevar a las nuevas maneras de vencer resistencia del tumor a estos tratamientos.

Las inmunoterapias del cáncer tienen enorme promesa, pero esta promesa viene solamente a la fruición para una parte de pacientes que los reciban. La comprensión de porqué los pacientes hacen o no responden podría ayudarnos a aumentar estos números.”

Kellie N. Smith, doctorado, líder y profesor adjunto, oncología, remedio del estudio de Johns Hopkins

Smith es también investigador en el instituto de Johns Hopkins Bloomberg~Kimmel de la inmunoterapia.

El cáncer que las inmunoterapias han ganado la tracción estos últimos años como manera de aprovechar la impulsión inherente del sistema inmune para librar a la carrocería de células malas, Smith explica. Un tipo prominente de inmunoterapia, conocido como inhibidores del punto de verificación, analiza las defensas moleculares que permiten que las células cancerosas se disfracen como células sanas, habilitando las células inmunes conocidas como células de T CD8 para atacar a las células cancerosas. Diversas poblaciones de estas células inmunes reconocen las proteínas aberrantes específicas, que las incitan para matar a las células malas así como a las células infectadas por los diversos virus.

Aunque los inhibidores del punto de verificación hayan mostrado que el enorme éxito en un cierto cáncer pulsa -; incluso a veces suprimiendo todas las pruebas de la enfermedad -; la porción de pacientes con estas reacciones dramáticas es relativamente inferior. Por ejemplo, solamente alrededor de un cuarto de pacientes con el no-pequeño cáncer de pulmón de la célula (NSCLC) tiene reacciones importantes a estos tratamientos.

Explorando para las diferencias entre los respondedores y los no respondedores, Smith y sus colegas girados a los resultados de una inmunoterapia anterior estudian. Recolectaron la sangre, el tumor y las muestras sanas de tejido recogidos a partir de 20 pacientes del temprano-escenario NSCLC que participaron en el estudio anterior, que probó los efectos de administrar los inhibidores inmunes del punto de verificación antes de cirugía para quitar tumores. Nueve de los pacientes tenían una reacción dramática a los inhibidores del punto de verificación, con el 10% o menos de sus tumores originales que permanecían a la hora de cirugía. Los otros 11 pacientes eran no respondedores y tenían reacciones importante más inferiores o ninguna reacción en absoluto.

Después de aislar las células de T CD8 de cada uno de estas muestras, los investigadores utilizaron una tecnología desarrollada en Johns Hopkins llamaron MANAFEST (mutación NeoAntigen asociado extensión funcional de las células de T específicas) para explorar específicamente para esas células que reconocen las proteínas producidas por las mutaciones cacerígenas (conocidas como neoantigens mutación-asociados, o MANA), la gripe o Epstein-Barr, el virus que causa mononucleosis infecciosa. Entonces analizaban estas células usando una técnica disponible en el comercio llamada el transcriptomics unicelular para ver qué genes producían activamente las proteínas en células individuales -; el “programa” que estas células funcionan con conectado.

Los investigadores encontraron que los respondedores y los no respondedores habían clasificado igualmente semejantemente a los ejércitos de células de T CD8 en sus tumores, con números similares de células en ambas poblaciones que responden a MANA, a la gripe y a Epstein-Barr. Sin embargo, cuando compararon los programas transcriptivos entre los respondedores y los no respondedores, encontraron diferencias marcadas. las células de T MANA-orientadas CD8 de los respondedores mostraron menos marcadores del agotamiento que ésas en los no respondedores, Smith explican. Las células del CD8 de los respondedores estaban listas para luchar cuando estaban expuestas a las proteínas del tumor y producido menos proteínas que inhiben su actividad, ella dice. En un paciente que mostró una reacción completa a los inhibidores del punto de verificación -; ningunas pruebas del cáncer activo antes cirugía -; las células de T MANA-orientadas CD8 habían sido reprogramadas totalmente para servir como asesinos efectivos del cáncer. En cambio, las células del T MANA-orientadas CD8 de los no respondedores eran lentas, con significantly more proteínas inhibitorias producidas.

Los respondedores y las células Epstein-Barr-orientadas del MANA-, de la gripe o del T CD8 de los no respondedores tenían diferencias importantes en su programación también. Las células MANA-orientadas tendieron incompleto a ser activadas comparadas con los otros tipos del linfocito T CD8. Las células MANA-orientadas eran también importante menos responsivas a interleukin-7, una molécula que alista las células inmunes al combate, comparada con las células gripe-orientadas.

Juntas, Smith dice, estas conclusión sugieren diferencias numerosas en células MANA-orientadas entre los respondedores del inhibidor del punto de verificación y los no respondedores que podrían servir eventual como objetivos de la droga hacer que las células de T del CD8 de los no respondedores actúan más bién los respondedores -; ambos para NSCLC y un arsenal amplio de otros tipos del cáncer.

“Aprendiendo cómo reprogramar estas células inmunes, podríamos facilitar algún día la supervivencia sana para más personas con el cáncer,” dice a Smith. Ella agrega que “el encontrar importante e interesante era que los no respondedores tenían células que reconocieron el tumor. Tan hay “esperanza” de los tratamientos que se convierten para los pacientes que no responden a la única inmunoterapia del agente. Apenas necesitamos imaginar el objetivo correcto para activar estas células para ayudarles para hacer lo que les hicieron para hacer.”

Source:
Journal reference:

Caushi, J. X., et al. (2021) Transcriptional programs of neoantigen-specific TIL in anti-PD-1-treated lung cancers. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03752-4.