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Coincer Pin1 : Traitement COVID-19 potentiel

Dans leur étude récente publiée dans des états scientifiques de nature, les scientifiques du Japon ont expliqué que l'isomérase Pin1 de Prolyl est l'une des molécules cellulaires principales nécessaires pour le bouturage du coronavirus 2 de syndrôme respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2).

Étude : LÉtude : L'isomérase Pin1 de Prolyl joue un rôle essentiel dans la prolifération SARS-CoV-2, indiquant sa possibilité comme objectif thérapeutique nouvel. Crédit d'image : Dana.S/Shutterstock

Pin1 appartient à la famille Parvulin « des isomérases peptidyles-prolyl (PPIases) » qui comportent deux familles supplémentaires, le FKBP et des familles de Cyclophilin. Pin1 grippe aux phosphoprotéines des motifs en sa molécule-cible et catalyse une orientation cis-à-transport de proline pour affecter la stabilité, le fonctionnement, ou la structure de protéine. Les rôles de Pin1 ont été indiqués dans les cancers, la maladie d'Alzheimer, et quelques maladies métaboliques.

L'équipe du Japon avait précédemment observé les niveaux d'expression Pin1 nettement accrus chez les souris obèses et diabétiques en plusieurs tissus, y compris le foie, le muscle, le tissu adipeux, et le rein. Notamment, Pin1 est également connu pour accélérer la prolifération de plusieurs virus par l'intermédiaire des mécanismes moléculaires qui diffèrent parmi des types de virus. Par conséquent, les auteurs de l'étude ont spéculé que les niveaux Pin1 accrus pourraient être impliqués dans la gravité de la maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus dans les patients présentant des conditions de maladie sous-jacente comme l'obésité et le diabète.

Que les chercheurs ont-ils fait ?

L'équipe a utilisé deux molécules de siRNA pour négocier l'élimination de Pin1 en cellules SARS-CoV2 VeroE6/TMPRSS2 infectées pour élucider le rôle de Pin1 dans la prolifération SARS-CoV-2. SiRNAs nettement réduits l'expression de la protéine Pin1 et par la suite réduit la prolifération de SARS-CoV-2 dans les cellules, comme évaluées par SARS-CoV-2 des taux de protéine du nucleocapsid (n) trouvés dans les lysates de cellules.

Par la suite, plusieurs inhibiteurs Pin1, développés par l'équipe dans le passé, ont été sondés pour leur effet négatif sur la prolifération SARS-CoV-2. Ces composés ont également montré l'effet suppressif intense sur la prolifération SARS-CoV-2, avec précision à une concentration du μM 10, comme expliqué par prévention complète de formation de syncytium, un effet cytopathe (CPE), en cellules VeroE6/TMPRSS2 infectées par SARS-CoV-2.

Un tel inhibiteur, H-77, qui a semblé être le plus efficace, a montré une concentration efficace de 50% (la CEE50) de μM juste 3,2. L'effet inhibiteur dépendant de la concentration de H-77 a été également montré en mesurant les niveaux de protéine virale dans des lysates de cellules ou l'ARN viral d'isolement dans les supernatants de culture. La fusion de membrane ou la formation de syncytium, provoquée par un viral infection, est devenue moins apparente à mesure que la concentration en médicament était grimpée jusqu'au μM 5 et était presque absente aux concentrations au-dessus du μM 7,5.

En réfléchissant sur les caractéristiques obtenues par l'activité Pin1 de perturbation par le siRNA et les composés Pin1 inhibiteurs, l'équipe a déterminé que Pin1 est essentiel pour la prolifération SARS-CoV-2.

Supplémentaire, H-77 a presque totalement bloqué la prolifération SARS-CoV-2 une fois ajouté deux heures après infection et montré un plus faible mais encore significatif effet inhibiteur une fois ajouté six heures après infection. Les niveaux viraux intracellulaires du nucleocapsid (n) ARNm étaient sensiblement réduits, fournissant la preuve que H-77 empêche la prolifération virale à l'opération de transcription d'ARN viral ou plus tôt.

De même, l'application de H-77 pendant deux heures, suivi du lavage à l'extérieur avant l'infection par un virus, également a fortement empêché la synthèse de N-protéine de SARS-CoV-2, indiquant que l'inhibiteur de Pin est également efficace si les cellules sont traitées préalablement juste avant l'infection par un virus.

L'équipe a également vérifié tout-transport l'acide rétinoïque (ATRA), un agoniste du récepteur d'acide rétinoïque (RAR) utilisé médicalement pour traiter la leucémie aiguë promyélocytaire (APL) et était récent rapportée pour inactiver l'activité de l'isomérase Pin1. ATRA a assimilé supprimé la prolifération SARS-CoV-2 comme montré par des réductions marquées des niveaux de protéine et d'ARN viral d'une façon dépendant de la concentration et allégé le CPEs. Cependant, la CEE50 d'ATRA (μM 17,9) était plus élevée que celle de H-77 (μM 3,2).

Les activités inhibitrices des inhibiteurs Pin1, développées par l'équipe, ont été confirmées par l'analyse in vitro de PPIase. Cependant, leurs effets non spécifiques potentiels sur d'autres enzymes ou kinases de PPIase n'ont pas été encore éliminés. D'autre part, ATRA empêche particulièrement l'activité Pin1 et pas FKBP ou le cyclophilin.

Implications de l'étude

L'équipe proposée que Pin1 a un rôle critique dans la transcription des gènes virale ou des opérations plus tôt après l'invasion de SARS-CoV-2 dans des cellules. Ceci propose que la molécule soit indispensable pour la prolifération SARS-CoV-2. Ils présument davantage que les inhibiteurs Pin1 peuvent être un traitement efficace contre COVID-19.

Limitations

D'autres études sont nécessaires pour recenser la protéine cible de Pin1 et de ses fonctionnements dans la durée de vie utile de SARS-CoV-2. L'étude indique également la nécessité pour les composés les optimisant et se développants de roman avec la spécificité inhibitrice efficace de l'activité Pin1 et du haut.

Journal reference:
  • Yamamotoya, T. et al. (2021) "Prolyl isomerase Pin1 plays an essential role in SARS-CoV-2 proliferation, indicating its possibility as a novel therapeutic target", Scientific Reports, 11(1). doi: 10.1038/s41598-021-97972-3.
Namita Mitra

Written by

Namita Mitra

After earning a bachelor’s degree in Veterinary Sciences and Animal Health  (BVSc) in 2013, Namita went on to pursue a Master of Veterinary Microbiology from GADVASU, India. Her Master’s research on the molecular and histopathological diagnosis of avian oncogenic viruses in poultry brought her two national awards. In 2013, she was conferred a doctoral degree in Animal Biotechnology that concluded with her research findings on expression profiling of apoptosis-associated genes in canine mammary tumors. Right after her graduation, Namita worked as Assistant Professor of Animal Biotechnology and taught the courses of Animal Cell Culture, Animal Genetic Engineering, and Molecular Immunology.

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