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Bloccare Pin1: Terapia potenziale COVID-19

Nel loro studio recente pubblicato nei rapporti scientifici della natura, gli scienziati dal Giappone hanno dimostrato che l'isomerasi Pin1 di Prolyl è una delle molecole cellulari chiave necessarie per la propagazione di coronavirus 2 di sindrome respiratorio acuto severo (SARS-CoV-2).

Studio: LStudio: L'isomerasi Pin1 di Prolyl svolge un ruolo essenziale nella proliferazione SARS-CoV-2, indicante la sua possibilità come obiettivo terapeutico novello. Credito di immagine: Dana.S/Shutterstock

Pin1 appartiene alla famiglia Parvulin “delle isomerasi peptidiliche-prolyl (PPIases)„ che comprendono due nuove famiglie, il FKBP e le famiglie di Cyclophilin. Pin1 lega alle fosfoproteine i motivi in sua molecola dell'obiettivo e catalizza un orientamento cis--trasporto della prolina per danneggiare la stabilità, la funzione, o la struttura della proteina. I ruoli di Pin1 sono stati rivelati nei cancri, nel morbo di Alzheimer ed in alcune malattie metaboliche.

Il gruppo dal Giappone precedentemente aveva osservato i livelli contrassegnato aumentati di espressione Pin1 in obeso ed i mouse diabetici in parecchi tessuti, compreso fegato, muscle, tessuto adiposo e rene. Considerevolmente, Pin1 egualmente è conosciuto per accelerare la proliferazione di parecchi virus via i meccanismi molecolari che differiscono fra i tipi del virus. Quindi, gli autori dello studio hanno speculato che i livelli aumentati Pin1 potrebbero partecipare alla severità della malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus in pazienti con i termini di fondo di malattia come l'obesità ed il diabete.

Che cosa i ricercatori hanno fatto?

Il gruppo ha utilizzato due molecole del siRNA per mediare la soppressione di Pin1 in celle infettate SARS-CoV2 VeroE6/TMPRSS2 per delucidare il ruolo di Pin1 nella proliferazione SARS-CoV-2. Entrambi i siRNAs contrassegnato hanno diminuito l'espressione di proteina Pin1 e successivamente hanno diminuito la proliferazione di SARS-CoV-2 nelle celle, come valutato SARS-CoV-2 dai livelli della proteina del nucleocapsid (n) individuati nei lysates delle cellule.

Successivamente, parecchi inibitori Pin1, sviluppati dal gruppo nel passato, sono stati sondati per il loro effetto negativo su proliferazione SARS-CoV-2. Questi composti egualmente hanno esibito il forte effetto soppressivo su proliferazione SARS-CoV-2, precisamente ad una concentrazione di μM 10, come dimostrato dalla prevenzione completa di formazione del sincizio, un effetto citopatico (CPE), in celle VeroE6/TMPRSS2 infettate da SARS-CoV-2.

Un tale inibitore, H-77, che è sembrato essere il più potente, ha mostrato un'efficace concentrazione di 50% (CE50) di μM appena 3,2. L'effetto inibitorio dipendente dalla concentrazione di H-77 egualmente è stato indicato misurando i livelli virali della proteina in lysates delle cellule o RNA virale isolati dai supernatants della cultura. La fusione della membrana o la formazione del sincizio, causata tramite un'infezione virale, è diventato meno evidente mentre la concentrazione nella droga è stata aumentata a μM 5 ed era quasi assente alle concentrazioni superiore a μM 7,5.

Riflettendo sui dati ottenuti da attività d'interruzione Pin1 attraverso siRNA ed i composti inibitori Pin1, il gruppo ha stabilito che Pin1 fosse essenziale per proliferazione SARS-CoV-2.

Ulteriormente, H-77 quasi completamente ha bloccato la proliferazione SARS-CoV-2 una volta aggiunto due ore dopo l'infezione ed indicato un effetto inibitorio più debole ma ancora significativo una volta aggiunto sei ore dopo l'infezione. I livelli virali intracellulari del nucleocapsid (n) mRNA sono stati diminuiti significativamente, fornenti la prova che H-77 inibisce la proliferazione virale al punto virale della trascrizione del RNA o più presto.

Similmente, applicare H-77 per due ore, seguito dal lavare fuori prima di infezione virale, egualmente ha inibito forte la sintesi della N-proteina di SARS-CoV-2, indicante che l'inibitore di Pin è egualmente efficace se le celle sono pretrattate immediatamente prima di infezione virale.

Il gruppo egualmente ha provato tutto trasporto l'acido retinoico (ATRA), un agonista del ricevitore acido retinoico (RAR) utilizzato medicamente per trattare la leucemia promyelocytic acuta (APL) e recentemente è stato riferito per inattivare l'attività dell'isomerasi Pin1. ATRA ha soppresso similmente la proliferazione SARS-CoV-2 come indicato dalle profonde riduzioni in proteina e dai livelli virali del RNA in un modo dipendente dalla concentrazione ed alleviato il CPEs. Tuttavia, la CE50 di ATRA (μM 17,9) era superiore a quella di H-77 (μM 3,2).

Le attività inibitorie degli inibitori Pin1, sviluppate dal gruppo, sono state confermate con l'analisi in vitro di PPIase. Tuttavia, i loro effetti non specifici potenziali su altri enzimi o chinasi di PPIase ancora non sono stati eliminati. D'altra parte, ATRA specificamente inibisce l'attività Pin1 e non FKBP o il cyclophilin.

Implicazioni dello studio

Il gruppo ha proposto che Pin1 avesse un ruolo critico nella trascrizione virale del gene o punti più iniziali dopo l'invasione di SARS-CoV-2 nelle celle. Ciò suggerisce che la molecola sia indispensabile per proliferazione SARS-CoV-2. Più ulteriormente suppongono che gli inibitori Pin1 possano essere un'efficace terapia contro COVID-19.

Limitazioni

Ulteriori studi sono necessari da identificare la proteina bersaglio di Pin1 e delle sue funzioni nel ciclo di vita di SARS-CoV-2. Lo studio egualmente indica la necessità per i composti d'ottimizzazione e di sviluppo del romanzo con attività inibitoria potente Pin1 e l'alta specificità.

Journal reference:
  • Yamamotoya, T. et al. (2021) "Prolyl isomerase Pin1 plays an essential role in SARS-CoV-2 proliferation, indicating its possibility as a novel therapeutic target", Scientific Reports, 11(1). doi: 10.1038/s41598-021-97972-3.
Namita Mitra

Written by

Namita Mitra

After earning a bachelor’s degree in Veterinary Sciences and Animal Health  (BVSc) in 2013, Namita went on to pursue a Master of Veterinary Microbiology from GADVASU, India. Her Master’s research on the molecular and histopathological diagnosis of avian oncogenic viruses in poultry brought her two national awards. In 2013, she was conferred a doctoral degree in Animal Biotechnology that concluded with her research findings on expression profiling of apoptosis-associated genes in canine mammary tumors. Right after her graduation, Namita worked as Assistant Professor of Animal Biotechnology and taught the courses of Animal Cell Culture, Animal Genetic Engineering, and Molecular Immunology.

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