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Fixando para baixo Pin1: Terapia COVID-19 potencial

Em seu estudo recente publicado em relatórios científicos da natureza, os cientistas de Japão demonstraram que o isomerase Pin1 de Prolyl é uma das moléculas celulares chaves necessárias para a propagação do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2).

Estudo: O isomerase Pin1 de Prolyl joga um papel essencial na proliferação SARS-CoV-2, indicando sua possibilidade como um alvo terapêutico novo. Crédito de imagem: Dana.S/ShutterstockEstudo: O isomerase Pin1 de Prolyl joga um papel essencial na proliferação SARS-CoV-2, indicando sua possibilidade como um alvo terapêutico novo. Crédito de imagem: Dana.S/Shutterstock

Pin1 pertence à família Parvulin “dos isomerases peptidyl-prolyl (PPIases)” que compreendem duas mais famílias, o FKBP e famílias de Cyclophilin. Pin1 liga aos phosphoproteins motivos em sua molécula do alvo e catalisa uma orientação cis-à-transporte do proline para afectar a estabilidade, a função, ou a estrutura da proteína. Os papéis de Pin1 foram revelados nos cancros, na doença de Alzheimer, e em algumas doenças metabólicas.

A equipe de Japão tinha observado previamente níveis marcada aumentados da expressão Pin1 em obeso e os ratos do diabético em diversos tecidos, incluindo o fígado, muscle, tecido adiposo, e rim. Notàvel, Pin1 é sabido igualmente para acelerar a proliferação de diversos vírus através dos mecanismos moleculars que diferem entre tipos do vírus. Daqui, os autores do estudo especularam que os níveis Pin1 aumentados puderam ser envolvidos na severidade da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) nos pacientes com as condições subjacentes da doença como a obesidade e o diabetes.

Que os pesquisadores fizeram?

A equipe utilizou duas moléculas do siRNA para negociar a supressão de Pin1 nas pilhas VeroE6/TMPRSS2 contaminadas SARS-CoV2 para explicar o papel de Pin1 na proliferação SARS-CoV-2. Ambos os siRNAs reduziram marcada a expressão da proteína Pin1 e reduziram subseqüentemente a proliferação de SARS-CoV-2 nas pilhas, como avaliada pelo nucleocapsid SARS-CoV-2 (N) níveis da proteína detectados nos lysates da pilha.

Subseqüentemente, diversos inibidores Pin1, desenvolvidos pela equipe no passado, foram sondados para seu efeito negativo na proliferação SARS-CoV-2. Estes compostos igualmente exibiram o efeito supressivo forte na proliferação SARS-CoV-2, precisamente em uma concentração do μM 10, como demonstrado pela prevenção completa da formação do syncytium, um efeito cytopathic (CPE), nas pilhas VeroE6/TMPRSS2 contaminadas por SARS-CoV-2.

Um tal inibidor, H-77, que pareceu ser o mais poderoso, mostrou uma concentração eficaz de 50% (EC50) do μM apenas 3,2. O efeito inibitório dependente da concentração de H-77 foi mostrado igualmente medindo níveis virais da proteína nos lysates da pilha ou no RNA viral isolados dos supernatants da cultura. A fusão da membrana ou a formação do syncytium, causada por uma infecção viral, tornaram-se menos aparente enquanto a concentração da droga foi aumentada ao μM 5 e era quase ausente em concentrações acima do μM 7,5.

Refletindo nos dados obtidos pela actividade Pin1 de interrupção através do siRNA e dos compostos Pin1 inibitórios, a equipe estabeleceu que Pin1 é essencial para a proliferação SARS-CoV-2.

Adicionalmente, H-77 obstruiu quase completamente a proliferação SARS-CoV-2 quando adicionado duas horas após a infecção e mostrado um efeito inibitório mais fraco mas ainda significativo quando adicionado seis horas após a infecção. Nucleocapsid viral intracelular (N) os níveis do mRNA foram reduzidos significativamente, fornecendo a evidência que H-77 inibe a proliferação viral na etapa viral da transcrição do RNA ou mais cedo.

Similarmente, aplicar H-77 por duas horas, seguido lavando para fora antes da infecção do vírus, igualmente inibiu fortemente a síntese da N-proteína de SARS-CoV-2, indicando que o inibidor do Pin é igualmente eficaz se as pilhas pretreated imediatamente antes da infecção do vírus.

A equipe igualmente testou todo-transporte o ácido retinoic (ATRA), um agonista do receptor ácido retinoic (RAR) usado medicamente para tratar a leucemia promyelocytic aguda (APL) e foi relatada recentemente para neutralizar a actividade do isomerase Pin1. ATRA suprimiu similarmente a proliferação SARS-CoV-2 como mostrado por reduções marcadas na proteína e por níveis virais do RNA em uma maneira dependente da concentração e aliviou o CPEs. Contudo, o EC50 de ATRA (μM 17,9) era mais alto do que aquele de H-77 (μM 3,2).

As actividades inibitórios dos inibidores Pin1, desenvolvidas pela equipe, foram confirmadas com in vitro o ensaio de PPIase. Contudo, seus efeitos não específicos potenciais em outras enzimas ou quinase de PPIase não foram ordenados ainda para fora. Por outro lado, ATRA inibe especificamente a actividade Pin1 e não FKBP ou o cyclophilin.

Implicações do estudo

A equipe props que Pin1 tivesse um papel crítico na transcrição viral do gene ou umas etapas mais adiantadas após a invasão de SARS-CoV-2 em pilhas. Isto sugere que a molécula seja indispensável para a proliferação SARS-CoV-2. Supor mais que os inibidores Pin1 podem ser uma terapia eficaz contra COVID-19.

Limitações

Uns estudos mais adicionais são necessários para identificar a proteína do alvo de Pin1 e de suas funções no ciclo de vida de SARS-CoV-2. O estudo igualmente indica a necessidade para compostos de aperfeiçoamento e tornando-se da novela com a actividade Pin1 inibitório poderoso e a especificidade alta.

Journal reference:
  • Yamamotoya, T. et al. (2021) "Prolyl isomerase Pin1 plays an essential role in SARS-CoV-2 proliferation, indicating its possibility as a novel therapeutic target", Scientific Reports, 11(1). doi: 10.1038/s41598-021-97972-3.
Namita Mitra

Written by

Namita Mitra

After earning a bachelor’s degree in Veterinary Sciences and Animal Health  (BVSc) in 2013, Namita went on to pursue a Master of Veterinary Microbiology from GADVASU, India. Her Master’s research on the molecular and histopathological diagnosis of avian oncogenic viruses in poultry brought her two national awards. In 2013, she was conferred a doctoral degree in Animal Biotechnology that concluded with her research findings on expression profiling of apoptosis-associated genes in canine mammary tumors. Right after her graduation, Namita worked as Assistant Professor of Animal Biotechnology and taught the courses of Animal Cell Culture, Animal Genetic Engineering, and Molecular Immunology.

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