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Precisar Pin1: Terapia potencial COVID-19

En su estudio reciente publicado en partes científicos de la naturaleza, los científicos de Japón han demostrado que la isomerasa Pin1 de Prolyl es una de las moléculas celulares dominantes necesarias para la propagación del coronavirus 2 de la neumonía asiática (SARS-CoV-2).

Estudio: La isomerasa Pin1 de Prolyl desempeña un papel esencial en la proliferación SARS-CoV-2, indicando su posibilidad como objetivo terapéutico nuevo. Haber de imagen: Dana.S/ShutterstockEstudio: La isomerasa Pin1 de Prolyl desempeña un papel esencial en la proliferación SARS-CoV-2, indicando su posibilidad como objetivo terapéutico nuevo. Haber de imagen: Dana.S/Shutterstock

Pin1 pertenece a la familia Parvulin de “isomerasas peptidiles-prolyl (PPIases)” que comprendan dos más familias, el FKBP y a las familias de Cyclophilin. Pin1 ata a las fosfoproteínas adornos en su molécula del objetivo y cataliza una orientación cis-a-transporte de la prolina para afectar a la estabilidad, a la función, o a la estructura de la proteína. El papeles de Pin1 se han revelado en cánceres, enfermedad de Alzheimer, y algunas enfermedades metabólicas.

Las personas de Japón habían observado previamente niveles marcado crecientes de la expresión Pin1 en obeso y los ratones diabéticos en varios tejidos, incluyendo el hígado, muscle, tejido adiposo, y riñón. Notablemente, Pin1 también se sabe para acelerar la proliferación de varios virus vía los mecanismos moleculares que difieren entre tipos del virus. Por lo tanto, los autores del estudio especularon que los niveles crecientes Pin1 se pudieron implicar en la severidad de la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus en pacientes con condiciones subyacentes de la enfermedad como obesidad y diabetes.

¿Qué los investigadores hicieron?

Las personas utilizaron dos moléculas del siRNA para mediar la supresión de Pin1 en las células infectadas SARS-CoV2 VeroE6/TMPRSS2 para aclarar el papel de Pin1 en la proliferación SARS-CoV-2. Ambos siRNAs redujeron marcado la expresión de la proteína Pin1 y redujeron posteriormente la proliferación de SARS-CoV-2 en las células, según lo fijado por SARS-CoV-2 los niveles de la proteína del nucleocapsid (n) descubiertos en los lysates de la célula.

Posteriormente, varios inhibidores Pin1, desarrollados por las personas en el pasado, fueron sondados para su efecto negativo sobre la proliferación SARS-CoV-2. Estas composiciones también exhibieron efecto represivo fuerte sobre la proliferación SARS-CoV-2, exacto en una concentración del μM 10, según lo demostrado por la prevención completa de la formación del sincitio, un efecto citopático (CPE), en las células VeroE6/TMPRSS2 infectadas por SARS-CoV-2.

Un tal inhibidor, H-77, que parecía ser el más potente, mostró una concentración efectiva del 50% (EC50) del μM apenas 3,2. El efecto inhibitorio dependiente de la concentración de H-77 también fue mostrado midiendo niveles virales de la proteína en los lysates de la célula o el ARN viral aislados de los supernatants de la cultura. La fusión de la membrana o la formación del sincitio, causada por una infección viral, llegó a ser menos evidente mientras que la concentración de la droga fue aumentada al μM 5 y estaba casi ausente en las concentraciones encima del μM 7,5.

Reflejando en los datos obtenidos por la actividad que rompía Pin1 a través de siRNA y de las composiciones inhibitorias Pin1, las personas establecieron que Pin1 es esencial para la proliferación SARS-CoV-2.

Además, H-77 cegó casi totalmente la proliferación SARS-CoV-2 cuando estaba agregado dos horas después de la infección y mostrado un efecto inhibitorio más débil pero aún importante cuando estaba agregado seis horas después de la infección. Los niveles virales intracelulares del nucleocapsid (n) mRNA fueron reducidos importante, proporcionando pruebas que H-77 inhibe la proliferación viral en el paso viral de la transcripción del ARN o anterior.

Semejantemente, la aplicación de H-77 por dos horas, seguido lavándose fuera antes de la infección del virus, también inhibió fuertemente la síntesis de la N-proteína de SARS-CoV-2, indicando que el inhibidor del Pin es también efectivo si las células se pretratan inmediatamente antes de la infección del virus.

Las personas también probaron todo-transporte el ácido retinóico (ATRA), un agonista del receptor ácido retinóico (RAR) usado médicamente para tratar leucemia promyelocytic aguda (APL) y fueron denunciadas recientemente para desactivar actividad de la isomerasa Pin1. ATRA suprimió semejantemente la proliferación SARS-CoV-2 como se muestra por reducciones marcadas en proteína y niveles virales del ARN en una manera dependiente de la concentración y alivió el CPEs. Sin embargo, la EC50 de ATRA (μM 17,9) era más alta que la de H-77 (μM 3,2).

Las actividades inhibitorias de los inhibidores Pin1, desarrolladas por las personas, fueron confirmadas con el análisis in vitro de PPIase. Sin embargo, sus efectos no específicos potenciales sobre otras enzimas o cinasas de PPIase todavía no se han eliminado. Por otra parte, ATRA inhibe específicamente la actividad Pin1 y no FKBP o el cyclophilin.

Implicaciones del estudio

Las personas propusieron que Pin1 tenga un papel crítico en la transcripción viral del gen o pasos anteriores después de la invasión de SARS-CoV-2 en las células. Esto sugiere que la molécula sea imprescindible para la proliferación SARS-CoV-2. Presumen más lejos que los inhibidores Pin1 pueden ser una terapia efectiva contra COVID-19.

Limitaciones

Otros estudios son necesarios determinar la proteína del objetivo de Pin1 y de sus funciones en el ciclo vital de SARS-CoV-2. El estudio también indica la necesidad para las composiciones óptimas y que se convierten de la novela con la actividad inhibitoria potente Pin1 y la alta especificidad.

Journal reference:
  • Yamamotoya, T. et al. (2021) "Prolyl isomerase Pin1 plays an essential role in SARS-CoV-2 proliferation, indicating its possibility as a novel therapeutic target", Scientific Reports, 11(1). doi: 10.1038/s41598-021-97972-3.
Namita Mitra

Written by

Namita Mitra

After earning a bachelor’s degree in Veterinary Sciences and Animal Health  (BVSc) in 2013, Namita went on to pursue a Master of Veterinary Microbiology from GADVASU, India. Her Master’s research on the molecular and histopathological diagnosis of avian oncogenic viruses in poultry brought her two national awards. In 2013, she was conferred a doctoral degree in Animal Biotechnology that concluded with her research findings on expression profiling of apoptosis-associated genes in canine mammary tumors. Right after her graduation, Namita worked as Assistant Professor of Animal Biotechnology and taught the courses of Animal Cell Culture, Animal Genetic Engineering, and Molecular Immunology.

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