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Les chercheurs découvrent le talon d'Achille potentiel de la leucémie aiguë myéloïde pédiatrique

Les chercheurs à l'université de Baylor du médicament et de l'hôpital pour enfants du Texas ont découvert un talon d'Achille potentiel de leucémie aiguë myéloïde (AML) chez les enfants qui pourraient mener aux demandes de règlement neuves pour cette maladie dévastatrice.

L'équipe était la première pour recenser les superbe-amplificateurs spécifiques (SE) - les régions de l'ADN qui pilotent la surproduction de certains produits de gène - en cellules des enfants avec AML. Ces l'expert en logiciel ont été associés aux gènes de leucémie-introduction et étaient généralement distinct de l'expert en logiciel précédemment publié de l'adulte AML. Un expert en logiciel d'intérêt spécifique a été associé au gène RARA. Soixante-quatre pour cent du patient pédiatrique qu'AML échantillonne les chercheurs étudiés ont eu cet expert en logiciel de RARA.

Les cellules d'AML avec un expert en logiciel de RARA étaient sensibles à la demande de règlement avec le tamibarotene de médicament dans des cultures de laboratoire et dans des modèles animaux, prolongeant la survie et réduisant le fardeau de leucémie. En revanche, les cellules d'AML sans expert en logiciel de RARA n'étaient pas sensibles à la demande de règlement de tamibarotene. Les découvertes, publiées dans des avances de sang, supportent le développement d'un test clinique pour évaluer le tamibarotene chez les enfants avec AML avec les niveaux élevés de RARA.

Notre équipe est intéressée à trouver les médicaments neufs qui sont plus efficaces et moins de toxique pour traiter des enfants avec AML. »

M. Joanna YI, auteur correspondant d'étude et professeur adjoint de la Pédiatrie-Oncologie aux enfants de Baylor et de Texas

Le M. YI et son équipe recherchent à recenser les gestionnaires moléculaires d'AML pédiatriques qui sont particulièrement exprimés en cellules de leucémie et absent en cellules normales. « Ceci augmenterait les possibilités de développer plus de traitement efficace pour AML qui attaquerait particulièrement les cellules de leucémie tout en exerçant l'aucun ou des effets minimaux sur les cellules normales dans le fuselage, » YI expliquait.

« Les cancers généralement pédiatriques sont genomically tranquilles, signifiant que, type, peu de gènes mutés ont été associés aux cancers d'enfance. D'ailleurs, les mutations qui ont été trouvées ne semblent pas être susceptibles du règlement par des médicaments, » YI a indiqué.

Comme trouvé en d'autres conditions, les régulateurs de défaut de fonctionnement de gène peuvent modifier la production des produits normaux de gène. Par exemple, les régulateurs de gène de superbe-amplificateur peuvent déclencher une surabondance d'une certaine protéine normale, qui peut perturber des fonctions cellulaires des voies qui peuvent mener au cancer.

YI et ses collègues ont été excités pour constater que le tamibarotene a ralenti la prolifération, apoptose induit ou ont introduit la maturation de cellules dans des cultures de laboratoire des cellules patientes d'AML avec l'expert en logiciel de RARA. En revanche, les cellules sans expert en logiciel de RARA n'étaient pas sensibles au médicament.

De plus, le tamibarotene a étendu la survie dans un modèle animal d'AML avec l'expert en logiciel de RARA et n'a pas ralenti l'accroissement de cancer dans un modèle animal manquant de l'expert en logiciel de RARA.

« Nos découvertes supportent prendre la prochaine mesure vers porter cette demande de règlement neuve potentielle à la clinique en conduisant un test clinique de tamibarotene chez les enfants avec AML ayant les niveaux élevés de RARA, » YI a indiqué.

Source:
Journal reference:

Perez, M. W., et al. (2021) Defining the Transcriptional Control of Pediatric AML Highlights RARA as a Super-Enhancer Regulated Druggable Dependency. Blood Advances. doi.org/10.1182/bloodadvances.2020003737.