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Les scientifiques indiquent le procédé biologique menant à la maladie inflammatoire dangereuse dans les preemies

Dans une étude avec aujourd'hui rapporté de souris en médicament de translation de la Science de tourillon, une équipe de recherche de médicament de Johns Hopkins a fourni ce qui peut être la vue la plus définitive jusqu'à présent du procédé biologique menant à l'entérocolite de nécrosant (NEC), une maladie inflammatoire dangereuse qui peut détruire une garniture intestinale du prématuré et entraîne la mort dans jusqu'à un tiers des cas. Les chercheurs ont prouvé que la perte de glia entérique - cellules qui supportent les nerfs spécialisés dans l'intestin - mène au dysmotility intestinal - une condition en le long de la laquelle le tractus gastro-intestinal détruit sa capacité de déménager la nourriture et d'autres matériaux (connu comme péristaltisme) - et que cette panne est un facteur clé dans la genèse de la NEC.

Des sympt40mes vus dans les prématurés, tels qu'un abdomen distendu et des intolérances aux nourritures - les choses qui résultent du dysmotility intestinal - ont été traditionnellement considérés des conséquences de NEC. Nos découvertes proposent, peut-être pour la première fois, que ces conditions puissent réellement être une cause, plutôt que juste un résultat, de NEC. »

David Hackam, M.D., Ph.D., auteur supérieur d'étude, chirurgien-dans-responsable au centre des enfants de Johns Hopkins et professeur de la chirurgie à l'École de Médecine d'Université John Hopkins

Hackam et ses collègues indiquent qu'il semble logique que le système nerveux entérique et les cellules glial supportant son fonctionnement jouent un rôle pivot si dans la genèse de la NEC. « Ce système a été appelé « le cerveau du fuselage en second lieu » à cause de son importance pour la santé générale, » il dit.

Dans leur étude, les chercheurs ont également constaté que surproduction d'un récepteur comme un péage appelé 4 (TLR4) de protéine - montré dans Johns Hopkins précédent que le médicament étudie pour être impliqué dans le début de la NEC - des déclencheurs la perte entérique de glia. Dans des expériences indépendantes, ils ont expliqué cela TLR4 inhibant et assurer la survie entérique de glia permet aux cellules de produire un facteur neurotrophic cerveau-dépendant appelé de facteur de croissance (BDNF), qui raccourcit consécutivement la réaction immunitaire rétive menant à la NEC.

« Ceci trouvant activé nous pour vérifier chez les souris l'utilisation d'un composé qui pourrait « démarrer » l'intestin en préservant le glia entérique et leur capacité de produire BDNF, ayant pour résultat le mouvement intestinal remis - et avant tout, la prévention de la NEC, » dit le repère d'auteur important d'étude Kovler, M.D., un résidant de chirurgie générale à l'École de Médecine d'Université John Hopkins.

Vu dans l'autant d'en tant que 12% de bébés nouveau-nés portés avant la gestation de 37 semaines, la NEC est une urgence gastro-intestinale rapidement de progrès dans laquelle les bactéries normalement inoffensives d'intestin envahissent la paroi sous-développée du côlon du prématuré, entraînant l'inflammation qui peut éventuel détruire le tissu sain au site. Si assez de cellules deviennent nécrotiques (mourez) de sorte qu'un trou soit produit dans la paroi intestinale, les bactéries nuisibles peuvent entrer dans la circulation sanguine et entraîner la sepsie potentiellement mortelle.

Chez une souris plus tôt étudie, le Johns Hopkins que les chercheurs de médicament ont prouvé que la NEC donne droit quand la garniture intestinale sous-développée dans les prématurés produit des quantités élevé-que-normales de TLR4. TLR4 dans des grippages de bébés nés à terme avec des bactéries dans l'intestin et aides maintiennent menacer des microbes dans la vérification. Cependant, dans les prématurés, TLR4 peut agir comme un contact de système immunitaire, avec des montants en excédent de la protéine dirigeant de manière erronée le mécanisme de défense de la maladie du fuselage contre la paroi intestinale au lieu.

« Connaissant ceci, nous avons conçu notre étude actuelle pour voir si TLR4 était impliqué dans la perte de glia entérique, et si oui, comment cela pourrait préparer le terrain pour que la NEC se développe, » dit Kovler.

En raison de leurs expériences, les chercheurs pouvaient fournir cinq lignes de preuve que le dysmotility intestinal - par suite de la perte de TLR4-influenced de glia entérique - est un facteur critique dans le développement de la NEC :

  • Trois tensions différentes des souris multipliées sans glia entérique montré ont nui le mouvement intestinal, et consécutivement, une NEC plus sévère, que des souris de type sauvage (génétiquement normale).
  • Les souris multipliées avec le glia entérique qui ne peut pas produire TLR4 n'ont pas détruit les cellules glial, n'ont pas montré le dysmotility ou n'ont pas développé la NEC, indiquant que TLR4 est nécessaire pour la perte de cellules glial et sa tige de la maladie.
  • Donnant à BDNF aux souris glial-déficientes réduites la gravité de la NEC chez les animaux, proposant que le desserrage de BDNF du glia entérique aide les cellules à protéger l'intestin contre la NEC.
  • Quand excessif TLR4 est présent dans la paroi intestinale, le desserrage de BDNF empêche la protéine surabondante de signaler le système immunitaire pour attaquer de manière erronée des tissus sains.
  • L'acide Oxolinic (montré J11 composé par l'équipe de médicament de Johns Hopkins), un antibiotique synthétique développé au Japon et utilisé en médecine vétérinaire, se sont avérés pour améliorer le desserrage de BDNF du glia entérique, pour remettre le mouvement intestinal et pour réduire la gravité de la NEC chez des souris de type sauvage. Par comparaison - et en tant que prévu - cela n'a pas fonctionné chez les souris manquant du glia entérique et impossible de produire BDNF.

Les tissus intestinaux NEC-endommagés également étudiés de chercheurs pris des souris de type sauvage, des porcelets et des mineurs humains (dont les tissus avaient été retirés pendant la chirurgie pour traiter la NEC), trouvant dans tous les cas que le glia entérique ont été épuisés.

« Puisque nous avons prouvé que le glia entérique protègent les intestins animaux contre les effets dévastateurs de la NEC, il est raisonnable de supposer qu'un scénario assimilé existe chez l'homme, » indique Hackam. « Et si nous pouvons réglage jour le système quand il s'est brisé et évitez la NEC dans les prématurés - par l'utilisation des traitements entériques de glia tels que J11 - puis qui auront un ans moins d'obstacle pour que ces patients minuscules surmontent. »

Avec Hackam, les membres de l'équipe de médicament de Johns Hopkins sont repère Kovler, Andres Gonzalez Salazar, William Fulton, Peng Lu, Yukihiro Yamaguchi, Qinjie Zhou, Maame Sampah, Asuka Ishiyama, Jr. de Thomas Prindle, Sanxia Wang, Hongpeng Jia et Chhinder Sodhi. Peter Wipf à l'université de Pittsburgh a également participé à l'étude.

La recherche a été supportée par les instituts nationaux des concessions de santé R01DK117186, R01DK121824, R35GM141956 et T32DK00771322.

Hackam, Lu et Sodhi ont une demande en attente de traité de coopération de brevet (brevet international) de « composés et de demandes de règlement qui améliorent la fonction système de système nerveux entérique. » Les auteurs restants ne déclarent aucun intérêt de concurrence.

Source:
Journal reference:

Kovler, M.L., et al. (2021) Toll-like receptor 4–mediated enteric glia loss is critical for the development of necrotizing enterocolitis. Science Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.abg3459.