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Gli scienziati rivelano il trattamento biologico che piombo alla malattia infiammatoria pericolosa in preemies

In uno studio con i mouse riferiti oggi nella medicina di traduzione di scienza del giornale, un gruppo di ricerca della medicina di Johns Hopkins ha fornito che cosa può essere la visualizzazione più definitiva fin qui del trattamento biologico che piombo alla enterocolite necrotizzantesi (NEC), una malattia infiammatoria pericolosa che può distruggere un rivestimento intestinale del bambino prematuro e causa la morte fino ad un terzo dei casi. I ricercatori hanno indicato che la perdita di glia enterico - celle che supportano i nervi specializzati nell'intestino - piombo al dysmotility intestinale - una circostanza in cui il tratto gastrointestinale perde la sua capacità di muovere l'alimento ed altri materiali lungo (conosciuto come peristalsi) - e che questa disfunzione è un fattore chiave nella genesi del NEC.

I sintomi veduti in bambini prematuri, quali un addome dilatato e le intolleranze agli alimenti - le cose che derivano dal dysmotility intestinale - tradizionalmente sono stati considerati conseguenze del NEC. I nostri risultati suggeriscono forse per la prima volta, che queste circostanze possano realmente essere una causa, piuttosto che appena un risultato, del NEC.„

David Hackam, M.D., Ph.D., studia l'autore senior, il chirurgo-in-capo al centro dei bambini di Johns Hopkins e professore di chirurgia alla scuola di medicina di Johns Hopkins University

Hackam ed i suoi colleghi dicono che sembra logico che il sistema nervoso enterico e le celle glial che supportano la sua funzione svolgano un tal ruolo fondamentale nella genesi del NEC. “Questo sistema è stato chiamato “il cervello dell'organismo in secondo luogo„ a causa della sua importanza a salubrità globale,„ dice.

Nel loro studio, i ricercatori egualmente hanno trovato che la sovrapproduzione di una proteina ha chiamato il ricevitore del tipo di tributo 4 (TLR4) - indicato negli studi precedenti della medicina di Johns Hopkins da partecipare all'inizio del NEC - grilletti la perdita enterica di glia. Negli esperimenti separati, hanno dimostrato quello TLR4 d'inibizione ed assicurare la sopravvivenza enterica di glia permette alle celle di produrre un fattore di crescita chiamato fattore neurotrophic cervello-dipendente (BDNF), che a sua volta accorcia la risposta immunitaria ribelle che piombo al NEC.

“Questo che trova permesso a noi per verificare in mouse l'uso di un composto che potrebbe “lanciare„ l'intestino conservando il glia enterico e la loro capacità produrre BDNF, con conseguente movimento intestinale riparato - e per di più, la prevenzione del NEC,„ dice il segno di autore principale di studio Kovler, M.D., un residente della chirurgia generale alla scuola di medicina di Johns Hopkins University.

Veduto in altrettanto come 12% dei neonati sopportati prima della gestazione di 37 settimane, il NEC è un'emergenza gastrointestinale rapido di progressione in cui i batteri normalmente inoffensivi dell'intestino invadono la parete sottosviluppata del colon del bambino prematuro, causante l'infiammazione che può infine distruggere il tessuto sano al sito. Se abbastanza celle diventano necrotiche (muoia) in moda da creare un foro nella parete intestinale, i batteri nocivi possono entrare nella circolazione sanguigna e causare la sepsi pericolosa.

In mouse più in anticipo studia, il Johns Hopkins i ricercatori della medicina che hanno indicato che il NEC risulta quando il rivestimento intestinale sottosviluppato nei bambini prematuri produce gli importi alto-che-normali di TLR4. TLR4 in bambini a termine lega con i batteri nell'intestino e le guide continuano minacciare i microbi nell'assegno. Tuttavia, in bambini prematuri, TLR4 può agire come un'opzione del sistema immunitario, con gli importi in eccesso della proteina che dirige erroneamente il meccanismo di difesa della malattia dell'organismo contro la parete intestinale invece.

“Conoscendo questo, abbiamo progettato il nostro studio corrente per vedere se TLR4 fosse compreso nella perdita di glia enterico ed in caso affermativo, come quello potrebbe aprire la strada affinchè il NEC si sviluppasse,„ dice Kovler.

Come conseguenza dei loro esperimenti, i ricercatori potevano fornire cinque righe di prova che il dysmotility intestinale - in conseguenza di perdita di TLR4-influenced di glia enterico - è un fattore critico nello sviluppo del NEC:

  • Tre sforzi differenti dei mouse sono cresciuto senza glia enterico indicato il movimento intestinale alterato ed a loro volta, NEC più severo, che (geneticamente i mouse selvaggio tipi di normale).
  • I mouse sono cresciuto con il glia enterico che non può produrre TLR4 non ha perso le celle glial, non ha mostrato il dysmotility o non ha sviluppato il NEC, indicante che TLR4 è necessario per perdita delle cellule glial ed il suo collegamento alla malattia.
  • Dando BDNF ai mouse glial-carenti ha diminuito la severità del NEC negli animali, suggerente che la versione di BDNF dalle guide enteriche di glia le celle proteggesse l'intestino dal NEC.
  • Quando troppo TLR4 è presente nella parete intestinale, la versione di BDNF impedisce la proteina sovrabbondante la segnalazione del sistema immunitario per attaccare erroneamente i tessuti sani.
  • L'acido ossolinico (designato J11 composto dal gruppo della medicina di Johns Hopkins), un antibiotico sintetico sviluppato nel Giappone ed utilizzato nella medicina veterinaria, sono stati trovati per migliorare la versione di BDNF dal glia enterico, per riparare il movimento intestinale e per diminuire la severità del NEC in mouse selvaggio tipi. Tramite il confronto - e come previsto - non ha funzionato in mouse che mancano del glia enterico ed incapace di produrre BDNF.

I tessuti intestinali NEC-nocivi anche studiati dei ricercatori catturati dai mouse selvaggio tipi, dai porcellini e dagli infanti umani (di cui i tessuti erano stati eliminati durante la chirurgia per trattare il NEC), trovanti in tutti i casi che il glia enterico è stato vuotato.

“Poiché abbiamo indicato che il glia enterico protegge gli intestini animali dagli effetti devastatori del NEC, è ragionevole da presupporre che un simile scenario esista in esseri umani,„ dice Hackam. “E se possiamo la riparazione giorna il sistema quando si è rotta ed impedisca il NEC in bambini prematuri - con l'uso delle terapie enteriche di glia quale J11 - poi che saranno uno meno ostacolo affinchè questi pazienti minuscoli sormontino.„

Con Hackam, i membri di gruppo della medicina di Johns Hopkins sono segno Kovler, Andres Gonzalez Salazar, William Fulton, Peng LU, Yukihiro Yamaguchi, Qinjie Zhou, Maame Sampah, Asuka Ishiyama, Jr. di Thomas Prindle, Sanxia Wang, Hongpeng Jia e Chhinder Sodhi. Peter Wipf all'università di Pittsburgh egualmente ha partecipato allo studio.

La ricerca è stata supportata dagli istituti nazionali delle concessioni R01DK117186, R01DK121824, R35GM141956 e T32DK00771322 di salubrità.

Hackam, la LU e Sodhi hanno di una domanda in attesa di trattato della cooperazione di brevetto (brevetto internazionale) di “composti e trattamenti che migliorano la funzione di sistema nervoso enterica.„ Gli autori restanti non dichiarano interessi in competizione.

Source:
Journal reference:

Kovler, M.L., et al. (2021) Toll-like receptor 4–mediated enteric glia loss is critical for the development of necrotizing enterocolitis. Science Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.abg3459.