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Os cientistas revelam o processo biológico que conduz à doença inflamatório perigosa nos preemies

Em um estudo com os ratos relatados hoje na medicina Translational da ciência do jornal, uma equipa de investigação da medicina de Johns Hopkins forneceu o que pode ser a ideia a mais definitiva até agora do processo biológico que conduz à enterocolite necrotizing (NEC), uma doença inflamatório perigosa que pudesse destruir um forro intestinal de infante prematuro e causasse a morte até em um terço dos casos. Os pesquisadores mostraram que a perda de glia entérico - pilhas que apoiam os nervos especializados no intestino - conduz ao dysmotility intestinal - uma circunstância em que o aparelho gastrointestinal perde sua capacidade para mover o alimento e os outros materiais ao longo (sabido como o peristaltismo) - e que este mau funcionamento é um factor chave na génese do NEC.

Os sintomas considerados em infantes prematuros, tais como um abdômen dilatado e intolerâncias aos alimentos - as coisas que resultam do dysmotility intestinal - foram considerados tradicional conseqüências do NEC. Nossos resultados sugerem, talvez pela primeira vez, que estas circunstâncias possam realmente ser uma causa, um pouco do que apenas um resultado, do NEC.”

David Hackam, M.D., Ph.D., estuda o autor superior, o cirurgião-em-chefe no centro das crianças de Johns Hopkins e o professor da cirurgia na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins

Hackam e seus colegas dizem que parece lógico que o sistema nervoso entérico e as pilhas glial que apoiam sua função jogam tal papel essencial na génese do NEC. “Este sistema tem sido chamado “o cérebro do corpo em segundo” devido a sua importância à saúde total,” diz.

Em seu estudo, os pesquisadores igualmente encontraram que superproduçao de uma proteína chamada pedágio-como o receptor 4 (TLR4) - mostrado em Johns Hopkins que precedente a medicina estuda para ser envolvida no início do NEC - disparadores a perda entérico do glia. Em experiências separadas, demonstraram aquele TLR4 de inibição e assegurar a sobrevivência entérico do glia permite as pilhas de produzir um factor de crescimento chamado o factor neurotrophic cérebro-dependente (BDNF), que reduz por sua vez a resposta imune retrógrado que conduz ao NEC.

“Isto que encontra permitido nos para testar nos ratos o uso de um composto que poderia “pedal de arranque” o intestino preservando o glia entérico e a sua capacidade produzir BDNF, tendo por resultado o movimento intestinal restaurado - e mais importante ainda, a prevenção do NEC,” diz o autor principal Mark Kovler do estudo, M.D., um residente da cirurgia geral na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins.

Considerado no tanto como como 12% dos bebês recém-nascidos carregados antes de uma gestação de 37 semanas, o NEC é uma emergência gastrintestinal ràpida de progresso em que as bactérias normalmente inofensivas do intestino invadem a parede subdesenvolvida dos dois pontos de infante prematuro, causando a inflamação que pode finalmente destruir o tecido saudável no local. Se bastante pilhas se tornam necrotic (morra) de modo que um furo seja criado na parede intestinal, as bactérias prejudiciais podem entrar na circulação sanguínea e causar a sepsia risco de vida.

Em um rato mais adiantado estuda, o Johns Hopkins os pesquisadores da medicina que mostraram que o NEC resulta quando o forro intestinal subdesenvolvido em infantes prematuros produz quantidades alto-do que-normais de TLR4. TLR4 em bebês do completo-termo liga com as bactérias no intestino e as ajudas mantêm-se ameaçar micróbios na verificação. Contudo, em infantes prematuros, TLR4 pode actuar como um interruptor do sistema imunitário, com quantidades adicionais da proteína que dirige equivocadamente o mecanismo de defesa da doença do corpo contra a parede intestinal pelo contrário.

“Conhecendo isto, nós projectamos nosso estudo actual ver se TLR4 foi envolvido na perda de glia entérico, e em caso afirmativo, como isso pôde pavimentar a maneira para que o NEC se torne,” diz Kovler.

Em conseqüência de suas experiências, os pesquisadores podiam fornecer cinco linhas de evidência que o dysmotility intestinal - em consequência da perda de TLR4-influenced de glia entérico - é um factor crítico na revelação do NEC:

  • Três tensões diferentes dos ratos produzidos sem glia entérico mostrado danificaram o movimento intestinal, e por sua vez, um NEC mais severo, do que o selvagem-tipo (genetically normal) ratos.
  • Os ratos produzidos com glia entérico que não pode produzir TLR4 não perderam pilhas glial, não mostraram o dysmotility nem não desenvolveram o NEC, indicando que TLR4 é necessário para a perda da pilha glial e a sua relação à doença.
  • Dar BDNF aos ratos glial-deficientes reduziu a severidade do NEC nos animais, sugerindo que a liberação de BDNF das ajudas entéricos do glia as pilhas protegesse o intestino do NEC.
  • Quando demasiado TLR4 esta presente na parede intestinal, a liberação de BDNF impede que a proteína overabundant sinalize o sistema imunitário para atacar equivocadamente tecidos saudáveis.
  • O ácido Oxolinic (designado J11 composto pela equipe da medicina de Johns Hopkins), um antibiótico sintético desenvolvido em Japão e usado na medicina veterinária, foram encontrados para aumentar a liberação de BDNF do glia entérico, para restaurar o movimento intestinal e para reduzir a severidade do NEC no selvagem-tipo ratos. Pela comparação - e como esperado - não trabalhou nos ratos que faltam o glia entérico e incapaz de produzir BDNF.

Os tecidos intestinais NEC-danificados igualmente estudados dos pesquisadores tomados do selvagem-tipo ratos, dos leitão e dos infantes humanos (cujos os tecidos tinham sido removidos durante a cirurgia para tratar o NEC), encontrando em todos os casos que o glia entérico estêve esgotado.

“Porque nós mostramos que o glia entérico protege os intestinos animais dos efeitos devastadores do NEC, é razoável supr que uma encenação similar existe nos seres humanos,” diz Hackam. “E se nós podemos reparo dia o sistema quando quebrou e impeça o NEC nos infantes prematuros - com o uso de terapias entéricos do glia tais como J11 - então que serão um menos obstáculo para que estes pacientes minúsculos superem.”

Junto com Hackam, os membros da equipa da medicina de Johns Hopkins são Mark Kovler, Andres Gonzalez Salazar, William Fulton, Peng Lu, Yukihiro Yamaguchi, Qinjie Zhou, Maame Sampah, Asuka Ishiyama, Jr. de Thomas Prindle, Sanxia Wang, Hongpeng Jia e Chhinder Sodhi. Peter Wipf na universidade de Pittsburgh igualmente participou no estudo.

A pesquisa foi apoiada por institutos nacionais das concessões R01DK117186, R01DK121824, R35GM141956 e T32DK00771322 da saúde.

Hackam, o Lu e Sodhi têm um pedido pendente do tratado da cooperação da patente (patente internacional) para os “compostos e os tratamentos que aumentam a função de sistema nervoso entérico.” Os autores restantes não declaram nenhum interesse de competência.

Source:
Journal reference:

Kovler, M.L., et al. (2021) Toll-like receptor 4–mediated enteric glia loss is critical for the development of necrotizing enterocolitis. Science Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.abg3459.