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Los científicos revelan el proceso biológico que lleva a la enfermedad inflamatoria peligrosa en prematuros

En un estudio con los ratones denunciados hoy en el remedio de translación de la ciencia del gorrón, un equipo de investigación del remedio de Johns Hopkins ha ofrecido qué puede ser la vista más definitiva hasta la fecha del proceso biológico que lleva a la enterocolitis de necrotización (NEC), una enfermedad inflamatoria peligrosa que pueda destruir un guarnición intestinal del niño prematuro y cause muerte en hasta un tercero de los casos. Los investigadores mostraron que la baja del glia entérico - células que soportan los nervios especializados en el intestino - lleva al dysmotility intestinal - una condición en a lo largo de la cual el aparato gastrointestinal pierde su capacidad de mover la comida y otros materiales (conocido como peristalsis) - y que este funcionamiento incorrecto es factor clave en la génesis del NEC.

Los síntomas considerados en niños prematuros, tales como un abdomen dilatado e intolerancias a las comidas - las cosas que resultan de dysmotility intestinal - tradicionalmente se han considerado las consecuencias del NEC. Nuestras conclusión sugieren, quizás por primera vez, que estas condiciones puedan real ser una causa, bastante que apenas un resultado, del NEC.”

David Hackam, M.D., Ph.D., estudia el autor mayor, el cirujano-en-jefe en el centro de los niños de Johns Hopkins y al profesor de la cirugía en la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins

Hackam y sus colegas dicen que parece lógico que el sistema nervioso entérico y las células glial que soportan su función desempeñan un papel tan fundamental en la génesis del NEC. “Este sistema se ha llamado “el cerebro de la carrocería en segundo lugar” debido a su importancia para la salud total,” él dice.

En su estudio, los investigadores también encontraron que superproducción de una proteína llamada peaje-como el receptor 4 (TLR4) - mostrado en Johns Hopkins anterior que el remedio estudia para estar implicado en el inicio del NEC - los gatillos la baja entérica del glia. En experimentos separados, demostraron eso TLR4 de inhibición y asegurar supervivencia entérica del glia permite a las células producir un factor de incremento llamado el factor neurotrophic cerebro-relacionado (BDNF), que a su vez acorta la inmunorespuesta díscola que lleva al NEC.

“Esto que encuentra habilitado nos para probar en ratones el uso de una composición que podría “puesta en marcha” el intestino preservando glia entérico y su capacidad de producir BDNF, dando por resultado el movimiento intestinal restablecido - y más importante, la prevención del NEC,” dice la marca de autor importante del estudio Kovler, M.D., residente de la cirugía general en la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins.

Considerado en tanto como 12% de bebés recién nacidos soportados antes de la gestación de 37 semanas, el NEC es una emergencia gastrointestinal rápidamente de progreso en la cual las bacterias normalmente inofensivas de la tripa invaden la pared subdesarrollada del colon del niño prematuro, causando la inflamación que puede destruir final el tejido sano en el sitio. Si suficiente células llegan a ser necróticas (muera) para crear un orificio en la pared intestinal, las bacterias dañinas pueden entrar en la circulación sanguínea y causar sepsia peligrosa para la vida.

En ratón anterior estudia, el Johns Hopkins que los investigadores del remedio mostraron que resulta el NEC cuando el guarnición intestinal subdesarrollado en niños prematuros produce cantidades alto-que-normales de TLR4. TLR4 en bebés del completo-término ata con las bacterias en la tripa y las ayudas mantienen el amenazar de microbios la verificación. Sin embargo, en niños prematuros, TLR4 puede actuar como un interruptor del sistema inmune, con exceso de cantidades de la proteína que dirige equivocadamente el mecanismo de defensa de la enfermedad de la carrocería contra la pared intestinal en lugar de otro.

“Conociendo esto, diseñamos nuestro estudio actual para ver si TLR4 estuvo implicado en la baja del glia entérico, y si es así cómo eso pudo pavimentar la manera para que el NEC se convierta,” dice Kovler.

Como resultado de sus experimentos, los investigadores podían ofrecer cinco líneas de pruebas que el dysmotility intestinal - como consecuencia de baja de TLR4-influenced del glia entérico - es un factor crítico en el revelado del NEC:

  • Tres diversas deformaciones de los ratones criados sin el glia entérico mostrado empeoraron el movimiento intestinal, y a su vez, un NEC más severo, que el salvaje-tipo (genético normal) ratones.
  • Los ratones criados con el glia entérico que no puede producir TLR4 no perdieron las células glial, no mostraron dysmotility ni desarrollaron el NEC, indicando que TLR4 es necesario para la baja de la célula glial y su eslabón a la enfermedad.
  • El donante de BDNF a los ratones glial-deficientes redujo la severidad del NEC en los animales, sugiriendo que la baja de BDNF de ayudas entéricas del glia las células protege el intestino contra el NEC.
  • Cuando demasiado TLR4 está presente en la pared intestinal, la baja de BDNF evita que la proteína sobreabundante haga señales el sistema inmune para atacar equivocadamente tejidos sanos.
  • El ácido oxolínico (señalado J11 compuesto por las personas del remedio de Johns Hopkins), un antibiótico sintetizado desarrollado en Japón y usado en veterinaría, fueron encontrados para aumentar la baja de BDNF del glia entérico, para restablecer el movimiento intestinal y para reducir la severidad del NEC en el salvaje-tipo ratones. Por la comparación - y como se esperaba - no trabajó en los ratones que faltaban glia entérico e incapaz de producir BDNF.

Los tejidos intestinales NEC-dañados también estudiados de los investigadores tomados del salvaje-tipo ratones, de los cochinillos y de los niños humanos (cuyos tejidos habían sido quitados durante cirugía para tratar el NEC), encontrando en todos los casos que el glia entérico fue agotado.

“Porque hemos mostrado que el glia entérico protege los intestinos animales contra los efectos devastadores del NEC, es razonable asumir que un decorado similar existe en seres humanos,” dice Hackam. “Y si podemos reparación día el sistema cuando se ha roto y prevenga el NEC en los niños prematuros - con el uso de las terapias entéricas del glia tales como J11 - entonces que serán uno menos obstáculo para que estos pacientes minúsculos venzan.”

Junto con Hackam, las piezas de personas del remedio de Johns Hopkins son marca Kovler, Andres Gonzalez Salazar, Guillermo Fulton, Peng Lu, Yukihiro Yamaguchi, Qinjie Zhou, Maame Sampah, Asuka Ishiyama, Jr. de Thomas Prindle, Sanxia Wang, Hongpeng Jia y Chhinder Sodhi. Peter Wipf en la universidad de Pittsburgh también participó en el estudio.

La investigación fue soportada por los institutos nacionales de las concesiones R01DK117186, R01DK121824, R35GM141956 y T32DK00771322 de la salud.

Hackam, el Lu y Sodhi tienen un uso pendiente del tratado de la cooperación de la patente (patente internacional) para las “composiciones y los tratamientos que aumentan la función de sistema nervioso entérica.” Los autores restantes no declaran ningún interés competente.

Source:
Journal reference:

Kovler, M.L., et al. (2021) Toll-like receptor 4–mediated enteric glia loss is critical for the development of necrotizing enterocolitis. Science Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.abg3459.