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La découverte neuve offre des indices à surmonter la résistance aux traitements du cancer

Les cellules cancéreuses prolifèrent en dépit d'une myriade de tensions ; de la privation de l'oxygène à la chimiothérapie ; cela détruirait n'importe quelle cellule normale. Maintenant, les chercheurs chez Uc San Francisco ont gagné l'analyse dans la façon dont ils peuvent faire ceci par l'activité en aval d'un récepteur puissant d'oestrogène. La découverte offre des indices à surmonter la résistance aux traitements comme tamoxifène qui sont employés dans beaucoup de types de cancer du sein.

Le α de récepteur d'oestrogène (ERα) pilote plus de 70 pour cent de cancers du sein. Septembre publié 23, 2021 de recherches neuves, en cellule a découvert qu'en plus de son activité réputée au noyau, il peut également aider les cellules malignes à surmonter les mécanismes anticancéreux innés et à développer la résistance à la demande de règlement.

Au noyau, ERα règle la conversion d'ADN en ARN messager (ARNm), un procédé connu sous le nom de transcription. Une fois que formée, la boucle d'ARNm se déplace du noyau dans le cytoplasme, où elle demande à des ribosomes d'effectuer la protéine, un procédé connu sous le nom de traduction. À leur surprise, les chercheurs ont constaté qu'ERα joue un rôle dans ce procédé aussi bien en grippant à l'ARNm récemment formé.

Le fonctionnement ARN-central du récepteur d'oestrogène a été jusqu'ici caché derrière son rôle bien établi comme facteur de transcription, et a pu avoir supporté l'étape progressive de cancer sur l'astucieux. »

Yichen Xu, PhD, boursier post-doctoral en urologie à UCSF et premier auteur de l'étude

Un rôle neuf pour ERα

Utilisant des lignées cellulaires de cancer du sein, l'équipe de recherche a vu comment ERα tend à gripper à RNAs, en particulier messager RNAs (ARNm) impliqué dans l'étape progressive de cancer. Certains de ces ARNm maintiennent des cellules de suicide de engagement quand ils accumulent trop de mutations nuisibles. D'autres les aident à proliférer dans des conditions extrêmement difficiles, telles que le manque de l'oxygène ou d'éléments nutritifs. Encore d'autres les aident à éluder l'intervention thérapeutique.

Des « cellules cancéreuses continuellement sont exposées à la tension, et ces cellules ont appris à vivre avec elle, » a dit Davide Ruggero, PhD, l'auteur supérieur de l'étude, un professeur de l'urologie et la présidence dotée par famille de Hélène Diller dans la recherche fondamentale à UCSF. « Beaucoup de composés employés pour détruire le cancer induisent la tension dans le cancer, et la plupart des cellules cancéreuses meurent. Mais certains trouvent éventuellement une voie de dériver le provoqué par la tension par le traitement. »

Implications pour le traitement du cancer

Les traitements endocriniens, tels que le tamoxifène, bloquent l'activité de transcription d'ERα à un noyau de cellule cancéreuse. Bien qu'ils puissent être hautement efficaces d'abord pour la plupart des patients présentant le cancer du sein ERα-positif, un nombre important développent la résistance au médicament.

Pour comprendre le rôle d'ERα en cela, l'équipe de Ruggero a analysé des cellules cancéreuses de 14 patients diagnostiqués avec le cancer du sein ERα-positif et trouvé elles ont eu des niveaux élevés des objectifs d'ERα ARNm.

Alors elles ont expérimenté avec les lignées cellulaires de cancer du sein qui ont eu la résistance acquise au tamoxifène, dans la culture de tissu et dans des xénogreffes de souris. Empêcher l'activité ARN-grippante d'ERα a remis le pouvoir du tamoxifène contre les tumeurs chez les souris. Il a également rendu les cellules dans la culture plus sensibles à la tension et à l'apoptose.

Une meilleure compréhension de beaucoup de fonctionnements d'ERα a pu aider à optimiser des demandes de règlement actuelles ; comme le tamoxifène ; aussi bien que menez aux objectifs thérapeutiques neufs. Les composés qui visent le contrôle de translation dans le cancer sont déjà dans la clinique et peuvent maintenant être vérifiés pour le pouvoir contre les cancers du sein qui sont associés à l'expression d'ERα.

Beaucoup plus de travail doit être effectué, cependant, pour comprendre réellement comment ERα règle la biologie d'ARN dans le cytoplasme. Et d'autres régulateurs d'ARN ont pu encore être découverts.

« Une des raisons pour lesquelles nous n'avons pas guéri le cancer est parce que nous toujours ne comprenons pas entièrement comment cela fonctionne, » Ruggero a dit. « Si nous commençons à partir du point de vue le plus fondamental, nous pourrions pouvoir découvrir des choses neuves. »

Source:
Journal reference:

Xu, Y., et al. (2021) ERα is an RNA-binding protein sustaining tumor cell survival and drug resistance. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2021.08.036.