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La nuova scoperta offre le bugne a sormontare la resistenza alle terapie del cancro

Le cellule tumorali proliferano malgrado una miriade degli sforzi; da privazione dell'ossigeno a chemioterapia; quello ucciderebbe tutta la cella ordinaria. Ora, i ricercatori a Uc San Francisco hanno guadagnato la comprensione in come possono fare questo con l'attività a valle di un ricevitore potente dell'estrogeno. La scoperta offre le bugne a sormontare la resistenza alle terapie come tamoxifene che sono utilizzate in molti tipi di cancri al seno.

Il α del ricevitore dell'estrogeno (ERα) guida per più di 70 per cento dei cancri al seno. La nuova ricerca ha pubblicato il 23 settembre, 2021, in cella ha scoperto che oltre alla sua attività ben nota nel nucleo, può anche aiutare le celle maligne a sormontare i meccanismi anticancro innati ed a sviluppare la resistenza al trattamento.

Nel nucleo, ERα regolamenta la conversione di DNA al RNA messaggero (mRNA), un trattamento conosciuto come trascrizione. Una volta che formato, il filo del mRNA viaggia dal nucleo nel citoplasma, in cui istruisce i ribosomi per fare la proteina, un trattamento conosciuto come la traduzione. Con la loro sorpresa, i ricercatori hanno trovato che ERα svolge un ruolo in questo trattamento pure legando al mRNA formato di recente.

La funzione RNA-centrica del ricevitore dell'estrogeno finora è stata nascosta dietro il suo ruolo affermato come fattore di trascrizione e può supportare la progressione del cancro sullo sleale.„

Yichen Xu, PhD, collega postdottorale in urologia a UCSF e primo autore dello studio

Un nuovo ruolo per ERα

Facendo uso delle linee cellulari del cancro al seno, il gruppo di ricerca ha veduto come ERα tende a legare a RNAs, specialmente messaggero RNAs (mRNAs) coinvolgere nella progressione del cancro. Alcuni di questi mRNAs tengono le celle dal suicidio commettente quando accumulano troppe mutazioni nocive. Altri li aiutano a proliferare nei termini estremamente difficili, quale mancanza di ossigeno o di sostanze nutrienti. Ancora altri li aiutano ad eludere gli interventi terapeutici.

“Le cellule tumorali stanno esponende costantemente allo sforzo e queste celle hanno imparato vivere con,„ ha detto Davide Ruggero, PhD, l'autore senior dello studio, un professore dell'urologia e la presidenza dotata famiglia di Helen Diller nella ricerca di base a UCSF. “Molti composti usati per uccidere il cancro inducono lo sforzo nel cancro e la maggior parte delle cellule tumorali muoiono. Ma alcuni finalmente trovano un modo oltrepassare l'indotto da stress tramite la terapia.„

Implicazioni per la terapia del cancro

Le terapie endocrine, quale il tamoxifene, bloccano l'attività della trascrizione di ERα in un nucleo della cellula tumorale. Sebbene possano essere altamente efficaci inizialmente per la maggior parte dei pazienti con cancro al seno ERα-positivo, un numero significativo sviluppa la farmacoresistenza.

Per capire il ruolo di ERα in questo, il gruppo di Ruggero ha analizzato le cellule tumorali da 14 pazienti diagnosticati con cancro al seno ERα-positivo e trovato avevano elevato i livelli di obiettivi di ERα mRNA.

Poi hanno sperimentato con le linee cellulari del cancro al seno che avevano acquistato la resistenza al tamoxifene, sia nella cultura del tessuto che negli xenotrapianti del mouse. L'inibizione dell'attività dell'RNA-associazione di ERα ha riparato la potenza del tamoxifene contro i tumori in mouse. Egualmente ha reso le celle nella cultura più sensibili allo sforzo ed al apoptosis.

Una migliore comprensione di molte funzioni di ERα ha potuto contribuire ad ottimizzare i trattamenti correnti; come il tamoxifene; così come piombo ai nuovi obiettivi terapeutici. I composti che mirano al controllo di traduzione nel cancro sono già nella clinica e possono ora essere provati a potenza contro i cancri al seno che sono associati con l'espressione di ERα.

Molto più lavoro deve essere fatto, tuttavia, realmente per capire come ERα gestisce la biologia del RNA nel citoplasma. Ed altri regolatori di RNA hanno potuto ancora essere scoperti.

“Una delle ragioni per le quali abbiamo non cancro essiccato è perché ancora completamente non capiamo come funziona,„ Ruggero ha detto. “Se cominciamo dal punto di vista più fondamentale, potremmo potere scoprire le nuove cose.„

Source:
Journal reference:

Xu, Y., et al. (2021) ERα is an RNA-binding protein sustaining tumor cell survival and drug resistance. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2021.08.036.